Abstract

Sarcoma Histiocítico (SH) é uma malignidade rara e agressiva. As lesões anteriormente denominadas HS eram tipicamente linfomas não-Hodgkinianos, não HS. Como tal, a quimioterapia dirigida às neoplasias linfóides foi frequentemente bem sucedida, mas não está claro se estes regimes são ideais para a CC. Apresentamos um cavalheiro africano de 33 anos que foi submetido a transplantes renais sequenciais para a glomerulonefrite. Ele desenvolveu posteriormente a CC das vias aéreas superiores e múltiplos locais cutâneos. O paciente recebeu ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona (CHOP), seguida de ifosfamida, carboplatina e etoposida (ICE), mas teve uma progressão contínua do envolvimento cutâneo. Cladribina, citarabina de alta dose, G-CSF e mitoxantrona (CLAG-M) produziram uma resposta parcial com quase resolução da doença. Finalmente, o paciente obteve uma remissão completa após o transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas mielo-ablativas. A HS que ocorre após o transplante de órgãos sólidos aumenta a possibilidade da HS como uma potencial malignidade pós-transplante. O uso de CLAG-M não foi relatado na HS. Neste caso, a quimioterapia dirigida por histiócitos com CLAG-M foi superior aos regimes dirigidos por linfomas.

1. Introdução

Sarcoma histiocítico é uma neoplasia rara definida na classificação da OMS de neoplasias de células histiocíticas e dendríticas compostas de células malignas mostrando características morfológicas e imunofenotípicas de histiócitos maduros . Trata-se de uma doença extremamente rara na idade adulta, representando apenas uma pequena percentagem de todas as neoplasias linfomatóides. A SH apresenta-se com uma idade média de 46 anos, sem sexo aparente ou preditores hereditários . Embora às vezes ocorra em conjunto com linfoma não-Hodgkin e tumores de células germinativas, ainda não foi identificada nenhuma lesão precursora ou agente etiológico. A maioria dos casos de HS segue um curso clínico agressivo, com a maioria dos pacientes morrendo de doença progressiva dentro de um ano do diagnóstico .

O termo “linfoma histiocítico” tem evoluído consideravelmente ao longo dos anos e foi usado anteriormente de forma intercambiável com HS. Entretanto, estudos retrospectivos mostraram que quase todas as lesões anteriormente chamadas de linfoma histiocítico eram, de fato, imunoblásticas de células B ou células T ou, mais comumente, linfomas anaplásicos de células grandes, não lesões histiocíticas verdadeiras. Na literatura atual, o termo “linfoma histiocítico verdadeiro” é agora usado como sinônimo de sarcoma histiocítico.

HS com manifestações de cabeça e pescoço é particularmente raro, e poucos casos têm sido apresentados na literatura. De Vos et al. descreveram um caso apresentado como uma massa cervical e hipotireoidismo em uma mulher de 64 anos. Da mesma forma, Yu e Yang relataram SH primária em um homem de 69 anos com aumento nodular bilateral da glândula tireóide. Em 2007, Alexiev et al. apresentaram o primeiro caso de SH com componente fuso celular predominante em um homem de 41 anos com edema pré-auricular, dor de cabeça, dor na mandíbula e trismo . Akiba et al. relataram HS da glândula parótida em uma mulher de 53 anos de idade com uma massa pré-auricular dolorosa . Vários casos de CC têm sido detalhados no cérebro e no sistema nervoso central .

Doença localizada não semelhante à doença, que pode ser tratada eficazmente com cirurgia ou radioterapia, a CC multifocal segue um curso agressivo, com a maioria dos pacientes morrendo de doença dentro de um ano após o diagnóstico . Dado o frequente diagnóstico errado de linfomas não-Hodgkin como a SH, os regimes de quimioterapia orientada por linfomas, como a CHOP, parecem bem sucedidos na SH, embora não esteja claro se a SH verdadeira responde bem a estes regimes. Dada a fraca resposta da SH verdadeira à terapia linfomática e o seu prognóstico sombrio, são necessárias abordagens terapêuticas alternativas. Descrevemos um caso de CC disseminada das vias aéreas superiores e pele ocorrendo em um homem que foi submetido a dois transplantes renais.

2. Descrição do Caso

Este senhor de 33 anos de idade nasceu e foi criado na África Central e sua história médica passada foi significativa para dois transplantes renais para glomerulonefrite. Ele foi mantido em terapia de imunossupressão com micofenolato, tacrolimus e prednisona. Ele apresentou ao seu nefrologista queixando-se de vários meses de dor de garganta. Ele foi tratado com esomeprazol para um suposto diagnóstico de refluxo gastroesofágico. Isto proporcionou alívio temporário, mas, durante os três meses seguintes, os sintomas progrediram para incluir disfagia para comprimidos e sólidos e uma tosse progressiva com aumento das secreções mucosas.

Os sintomas de agravamento levaram à sua apresentação no serviço de emergência onde foi encaminhado para avaliação otorrinolaringológica. A laringoscopia indireta flexível revelou múltiplas lesões ao longo do anel de Waldeyer e da região supraglótica. Havia uma irregularidade no aspecto inferior da tonsila esquerda e uma massa irregular exofítica envolvendo a superfície laríngea da epiglote. Lesões similares estavam presentes nas aritenoides (Figura 1). Todas as lesões pareciam ser de natureza submucosa, com superfícies lisas e sem ulceração visível. Uma tomografia do pescoço mostrou múltiplas massas polipoides envolvendo a supraglóte com algumas vias aéreas estreitas, margens lobuladas das tonsilas palatinas e gânglios linfáticos subcentéricos dispersos (Figura 2).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figura 1

Fotos a cores tiradas durante a laringoscopia indirecta flexível. A vallecula não está envolvida, e uma massa irregular é vista na superfície laríngea da epiglote (a). Crescimentos irregulares, submucosos, são vistos em aritenóides bilaterais, com acumulação de secreções na região pós-cricóide (b).

Figura 2

Tomografia computorizada não-contraste. Os cortes sagitais e axiais demonstram um estreitamento das vias aéreas e espessamento da epiglote (cursor mostrado para nível) e dos linfonodos cervicais subcentéricos.

O paciente foi submetido a laringoscopia direta assistida por microscópio com múltiplas biópsias dirigidas das lesões suspeitas. A histopatologia revelou uma coleção de histiócitos atípicos com coloração positiva por imunohistoquímica para CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (desigual), e lisozima (Figura 3). As células malignas foram negativas para CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 e ALK com quase ausência de coloração para MPO. A imunohistoquímica LMP1 e a hibridização in situ da EBER foram negativas. O diagnóstico final foi sarcoma histiocítico.

Figura 3

(a) Microfotografia das células do sarcoma histiocítico. Em alta ampliação, as células neoplásicas da biópsia inicial da orofaringe são de tamanho médio a grandes células com contornos nucleares irregulares, membrana nuclear delicada, e citoplasma pálido abundante, consistente com histiócitos atípicos (H&E, ampliação original 400x). (b) Características imunohistoquímicas das células do sarcoma histiocítico. As células do sarcoma são positivas para CD68 (b, ampliação original 200x), lisozima (não mostrado), e CD45 (não mostrado). Aproximadamente 10% das células do sarcoma são positivas para Ki-67 (não mostrado).

A PET/CT demonstrou atividade hipermetabólica das tonsilas palatinas, epiglote e pregas ariepiglóticas bilaterais. Não havia nós positivos no pescoço, mas havia atividade hipermetabólica dentro de dois nódulos subcutâneos sobrepondo-se ao quadril lateral direito e à parte superior esquerda da coxa (Figura 4). A endoscopia de repetição revelou tecido anormal adicional na nasofaringe e ao longo do turbinado inferior esquerdo, juntamente com a doença supraglótica previamente notada. A fim de caracterizar melhor esta rara neoplasia, foram realizadas endoscopia nasal, laringoscopia direta de repetição e amigdalectomia bilateral. O corneto inferior esquerdo e a nasofaringe bilateral demonstraram a mesma neoplasia histiocítica vista anteriormente, mas as peças da amigdalectomia não mostraram evidência de malignidade. A biópsia da medula óssea foi normal.

Figura 4

(a, b, e c) Fotografias de uma lesão cutânea hematopoiética pré-CLAG-M, pós-CLAG-M, e pós-latogênica. (d, e, e, e f) Projeção de máxima intensidade a partir da tomografia por emissão de pósitrons (PET) da parte superior do corpo e da extremidade inferior. As imagens correspondem ao tempo das lesões cutâneas fotografadas em (a)-(c). (d) Após CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona) e seqüestro de ifosfamida, carboplatina, etoposida (ICE) houve progressão da doença cutânea com inúmeros focos cutâneos no PET. (e) Após a terapia CLAG-M, quase resolução das lesões cutâneas. A PET demonstrou melhora nos focos cutâneos consistente com a resposta à terapia. (f) Cinco meses após o transplante alogênico de células hematopoiéticas não há evidência de tumor metabólico ativo.

O paciente recebeu ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona (CHOP). Após três ciclos, seus sintomas foram resolvidos e a endoscopia de via aérea superior convertida para normal. A PET/TC não mostrou captação anormal de FDG no pescoço, mas aumentou as áreas de atividade hipermetabólica subcutânea. Ele desenvolveu nódulos hiperpigmentados nos braços e pernas que as biópsias provaram ser sarcoma histiocítico. Ele recebeu ifosfamida, carboplatina e etoposida (ICE) com maior progressão da doença de pele. Cladribina, citarabina de alta dose, G-CSF e mitoxantrona (CLAG-M) produziram uma resposta parcial com quase resolução das lesões cutâneas ao exame e PET/TC. O horário de dosagem do CLAG-M está listado na Tabela 1. Ele recebeu 2 ciclos semanais de vinblastina e, em seguida, de ciclofosfamida mielablativa/TBI, transplante alogênico de células hematopoiéticas a partir de um doador irmão doador. Nódulos cutâneos resolvidos ao longo dos 2 meses seguintes. Sessenta dias após o transplante, um PET/TC estava sem evidência de tumor metabólico ativo (Figura 4). O paciente morreu 9 meses após o transplante de pneumonia. A autópsia não revelou evidências de CC.

3. Discussão

Sarcomas de cabeça e pescoço são entidades extremamente raras, representando menos de 1% de todas as malignidades na área . O sarcoma histiocítico é um tumor agressivo, de alto grau, que é tipicamente identificado num estágio avançado. Além de ter complexidade diagnóstica, não há diretrizes ou padrões estabelecidos de cuidados para o tratamento da CC. O tratamento ideal para a CC disseminada não foi definido mas, dado em grande parte o diagnóstico histórico de linfomas não-Hodgkin como CC, é tipicamente abordado como um linfoma com quimioterapia sistêmica.

Estudos prévios envolvendo CC extranodal têm empregado quimioterapia, freqüentemente CHOP ou regimes semelhantes a CHOP, no tratamento inicial mais ou menos radiação adjuvante, com terapia ICE como um salvamento . A doença localizada tem um prognóstico bastante bom com terapia local como a XRT ou a excisão cirúrgica. Um relato de 14 casos ilustra o caso de uma CC de cavidade nasal que respondeu bem à ampla excisão e radiação . Um segundo relato de 5 casos relatou 1 caso de uma doença palatal localizada tratada com sucesso apenas com cirurgia. Os outros quatro casos morreram nos 15 meses seguintes ao diagnóstico de sarcoma histiocítico progressivo. A CC do SNC tem sido tratada com uma variedade de modalidades em combinações variadas. Talvez a abordagem mais comum tenha começado com a ressecção parcial do tumor seguida por radiação adjuvante e quimioterapia . Outros autores relatam empregar radioterapia isoladamente quando o local do tumor não foi propício à excisão, seja usando radioterapia de conformação tridimensional e/ou radiação de feixe externo do cérebro inteiro. Outros ainda empregaram ressecção repetida ou quimioterapia sozinhos, embora estes regimes de tratamento sejam menos comuns na literatura. Independentemente do regime de tratamento, os resultados até agora têm sido pobres com a doença multifocal, com quase todos os pacientes relatados a experimentarem recidiva local ou distante da doença nos meses seguintes à terapia.

Por razões históricas, principalmente o diagnóstico errado de linfomas não-Hodgkin como SH, a terapia linfomática como CHOP ou regimes semelhantes ao CHOP tem sido usada apesar da falta de dados para a superioridade sobre as terapias direcionadas por histiócitos . Cladribina, citarabina e vinblastina, todas têm atividade documentada na histiocitose de Langerhans, mas não foram relatadas como ativas no sarcoma histiocítico. A aplicação de CLAG-M a este paciente deu uma resposta parcial que foi mantida com vinblastina como ponte para o HCT alogénico. Os resultados do transplante alogénico de células hematopoiéticas do HCT para o sarcoma histiocítico raramente têm sido relatados e o regime de condicionamento óptimo não é conhecido . O TCH mieloablativo alogênico com condicionamento ciclofosfamida/TBI neste paciente acabou por produzir uma resposta completa possivelmente devido apenas ao condicionamento, dada a resposta à radiação desta doença e/ou efeito enxerto-versus-tumor.

HS ocorrendo após o transplante de órgãos sólidos tem sido relatado raramente na literatura e levanta a possibilidade da CC como uma neoplasia relacionada ao tratamento, já que o paciente estava em micofenolato mofetil de longa data, ou um distúrbio neoplásico pós-transplante. Kramer et al. relataram um caso de infecção persistente pelo vírus Epstein-Barr e relataram sarcoma histiocítico com positividade para antígeno nuclear Epstein-Barr e DNA EBV ocorrendo 1 ano após o transplante renal. Notavelmente, o vírus Epstein-Barr não foi detectado no tumor ou soro do paciente. Castro et al. relataram quatro casos de HS ocorridos após tratamento para leucemia linfoblástica aguda sugerindo que a HS pode ser um fenômeno relacionado ao tratamento ou resultar de uma possível transdiferenciação de TODO o clone como um subconjunto de neoplasias histiocíticas no estudo compartilhou um marcador clonal ou uma assinatura genética comum com o clone original de TODO. Vários relatos de casos documentaram relações genéticas clonais entre linfomas não-Hodgkin anteriores e HS subsequentes sugerindo transdiferenciação. Notavelmente, este paciente não tinha DPT documentado e sua CC é presumivelmente uma malignidade isolada.

O uso do CLAG-M não foi previamente documentado na CC, mas produziu uma resposta parcial após a progressão da doença em CHOP e ICE. Finalmente, o paciente alcançou uma remissão completa após o transplante alogênico de células hematopoiéticas usando ciclofosfamida/TBI condicionamento durável até sua morte por pneumonia bacteriana. Neste caso da CC, a quimioterapia dirigida por histiócitos foi superior aos regimes dirigidos por linfomas para o tratamento da CC. Este caso apoia o CLAG-M como um possível regime de tratamento para a SH e o uso de HCT alogênico como consolidação da resposta à quimioterapia.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.

Conhecimento

Este trabalho foi apoiado por uma Bolsa de Treinamento de Pesquisa Institucional NIH T32 (DC000128) para Ryan K. Orosco.