Prader-Willi syndrome (PWS) é uma doença genética causada pela perda de expressão de genes de origem paterna na região 15q11-q13 do cromossoma 15. As principais características da síndrome incluem hipotonia neonatal, problemas de alimentação na infância, fácies características, incapacidade intelectual, alterações comportamentais, deficiência de GH, hipogonadismo e hiperfagia. A hiperfagia leva ao desenvolvimento da obesidade em idade precoce, que, juntamente com suas complicações, é a principal causa de morbidade e mortalidade na PWS.1
PWS é a principal causa genética da obesidade. Apesar disso, é uma doença rara, com uma incidência de aproximadamente 1:10.000-1:30.000 da população.1 Por isso, pode ser relegada para o grupo das doenças raras, tentando despertar o interesse de algumas pessoas. Este é, no entanto, um modelo de obesidade extrema cuja principal característica é a hiperfagia, sendo, portanto, um excelente modelo para investigar os complexos mecanismos reguladores do apetite.
Duas diferentes fases nutricionais têm sido tradicionalmente relatadas em crianças com SPW: uma primeira fase durante a infância marcada por dificuldades de alimentação e crescimento, e uma segunda fase em que a hiperfagia começa e leva ao desenvolvimento da obesidade. No entanto, o processo é mais complexo do que parece, tendo sido relatadas até sete fases diferentes nos últimos anos.2 Entre estas, deve-se notar que, ao contrário do que poderia parecer, o ganho de peso precede a hiperfagia e, portanto, começa antes do aumento da ingestão calórica.
Além disso, em indivíduos com SPW, em comparação com os controles obesos e saudáveis, a velocidade de ingestão é contínua e constante, sem desaceleração, de modo que a ingestão de alimentos dura mais tempo. Terminam de comer mais tarde e ficam com fome novamente mais cedo. A chave parece ser a falta de saciedade, e não o excesso de apetite.3
No que diz respeito aos sinais periféricos que regulam a saciedade, vários peptídeos e hormônios têm sido estudados nas últimas décadas em pacientes com SPW, adultos e crianças tanto em jejum como em condições pós-prandial. Nenhum deles pode ser responsável apenas pela hiperfagia, mas provavelmente muitos deles desempenham um papel no seu desenvolvimento. Por exemplo, a normalização de altos níveis de ghrelin, um hormônio orexigênico, relatado na SPW pelo tratamento com somatostatina não demonstrou diminuir a ingestão nesses pacientes.4 Da mesma forma, embora tanto o jejum quanto os níveis pós-prandial de polipeptídeo pancreático (um peptídeo anorexigênico) sejam baixos em indivíduos com SPW, o resultado da infusão desse peptídeo é controverso.5
Em relação a outros peptídeos intestinais com ação anorexigênica como GLP-1 e colecistoquinina, nenhuma diferença foi encontrada entre sujeitos com PWS e controles.6 A relação entre PWS e outros peptídeos anorexigênicos como o peptídeo YY, polipeptídeo pancreático, ou amilina também é complexa. Alguns estudos têm sido capazes de mostrar diminuição dos níveis de jejum do peptídeo YY e uma resposta pós-prandial truncada que poderia contribuir para a falta de saciedade e também poderia estar relacionada à falta de diminuição da ghrelin.7 Até o momento, os níveis de amilina em crianças com SPW só foram testados em um estudo,8 que relatou níveis baixos após a ingestão, em comparação com controles obesos que poderiam contribuir para a falta de saciedade. Finalmente, os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (FBDN) em crianças com SPW têm sido relatados em um único estudo.9 A FBDN, uma neurotrofina envolvida no desenvolvimento neuronal e plasticidade, tem sido implicada no controle do apetite através da inibição de hormônios orexigênicos no núcleo do arcuate hipotalâmico. No estudo acima mencionado, níveis baixos de FBDN em jejum foram observados em crianças com FBD em comparação com controles obesos e saudáveis.
No nível central, estudos post-mortem observaram uma diminuição no número e volume de neurônios secretores de oxitocina (que desempenham um papel anorexigênico) no núcleo paraventricular hipotalâmico em indivíduos com FBD em comparação com indivíduos saudáveis.10 Não foram encontradas alterações em outros neuropeptídeos e receptores estudados, tais como neurônios NPY/AGRP ou POMC/CART. Estudos de neuroimagem também mostraram diferenças na altura da adenoipófise em pacientes com SPW em comparação a indivíduos saudáveis, ausência radiográfica da glândula pituitária posterior, ou outras alterações pituitárias.11
Nos últimos anos, a neuroimagem funcional usando técnicas como PET e RM abriu novas possibilidades para estudar regiões cerebrais implicadas no controle do apetite. Assim, a falta de ativação de áreas relacionadas à saciedade após a ingestão tem sido sugerida em indivíduos com SPW, bem como o aumento da ativação de áreas relacionadas à fome e motivação (hipocampo e córtex orbitofrontal) ao visualizar alimentos hipercalóricos versus hipocalóricos.12 Parece que a ativação dessas áreas na SPW não é apenas anormal em resposta a estímulos alimentares ou no estado pós-prandial, mas também no estado basal, no qual a conectividade entre regiões cerebrais implicadas na ingestão e recompensa tem sido relatada.
Como já observado anteriormente, nenhum desses mecanismos pode explicar a hiperfagia na SPW por si só. A hiperfagia provavelmente reflete a disfunção de múltiplos sistemas de inibição de apetite e controle de saciedade. Nos próximos anos, espera-se que dados adicionais sejam disponibilizados sobre os sinais periféricos envolvidos no controle do apetite, particularmente aqueles para os quais menos informação está agora disponível, assim como informação adicional sobre as redes cerebrais envolvidas no processo, provenientes de estudos de neuroimagem funcional. Assim, embora um número crescente de peças no puzzle seja conhecido, provavelmente ainda há muitas a serem descobertas e, mais importante, os mecanismos que as relacionam devem ser encontrados.