O que é a síndrome de Costello?

Síndrome de Costello é uma condição genética rara em que os indivíduos afetados têm uma aparência facial distinta, cabelos encaracolados, pele solta, anormalidades cardíacas e atraso cognitivo.

Síndrome de Costello também é conhecida como síndrome faciocutaneosquelética.

O que causa a síndrome de Costello?

Síndrome de Costello é uma RASopatia. resulta de uma mutação da linha germinal heterozigota de origem paterna do gene HRAS presente no cromossoma 11p15.5. As mutações são restritas a um espectro estreito no resíduo p.Gly12Ser da EARH. A EARH normalmente controla a diferenciação celular e função.

• Uma mutação resulta em uma hiperatividade da via mitogênica da proteína cinase RAS (MAPK) não controlada devido a uma falta de supressão normal pela EARH.
• Isso leva ao crescimento de tumores benignos e malignos.
• Variação fenotípica pode ser vista devido a outros fatores modificadores.
• Mutações da linha germinal são observadas na maioria dos indivíduos com síndrome de Costello, enquanto as mutações somáticas com perda de heterozigocidade estão associadas a tumores malignos.

Síndrome de Costello tipicamente resulta de uma mutação de novo, portanto não há histórico familiar do distúrbio. Homens e mulheres são afetados igualmente.

Genética da síndrome de Costello

*Crédito: Genetics 4 Medics.

Quais são as características clínicas da síndrome de Costello?

Os sintomas da síndrome de Costello evoluem ao longo de um período de tempo e o atraso no desenvolvimento é comum. As principais características clínicas são:

• Macrocefalia (cabeça grande) e macrossomia (corpo grande) ao nascimento
• Características faciais grosseiras
• Hipoglicémia (baixo nível de açúcar no sangue)
• Alimentação dificuldades e atraso de crescimento pós-natal
• Tachyarrhythmia inexplicável (frequência cardíaca elevada)
• Hipotonia (tonificação muscular baixa)
• Voz seca.

As características perinatais podem incluir:

• Parto prematuro
• Líquido amniótico excessivo no útero (levando a condições como hidropisia e polidrâmnio)
• Macrosomia com nucal espessamento
• Postura curta dos ossos longos e anormal da mão
• Anomalias cardíacas e renais num exame pré-natal

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• Tachyarrhythmia fetal

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• Displasia linfática.

Hiperpigmentação da pele com sulcos profundos e pele solta nas mãos e pés deve levantar a suspeita clínica de síndrome de Costello durante a infância. Outras características que podem ocorrer ao longo da vida do paciente podem incluir:

• Características faciais:
• Macrocefalia com a testa alta
• Bitemporal estreitamento
• Grande-orelhas em chávena e giradas posteriormente com lóbulos das orelhas dobrados
• Ponte nasal plana com dobras epicatómicas

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• Mandíbula quadrada com queixo pontiagudo

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• Língua proeminente
• Bochechas e lábios cheios com boca larga

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• Características das mãos:
• Hipermóvel com desvio ulnar
• Dedos jogados com pontas espatuladas
• Problemas ortopédicos:
• Uma curva cervical curta e invertida (cifose cervical)
• Anormalidades espinhais
• Deformidade torácica com assimetria do esterno e da caixa torácica
• Laxidade da articulação com deformidade posicional do pé
• Tendão de Aquiles apertado.
• Pele, cabelo e unhas com alterações características (detalhadas abaixo)
• Baixa estatura
• Macrocefalia relativa
• Dificuldade em comer
• Dificuldades de desenvolvimento .

Síndrome de Costello

Quais são as manifestações dermatológicas da síndrome de Costello?

Defeitos ectodérmicos envolvendo pele, cabelo, unhas e alterações da mucosa são comuns e muitas vezes distinguem.

Skin

As principais manifestações dermatológicas da síndrome de Costello podem incluir:

• Pele suave e redundante no pescoço, mãos e pés
• Hiperqueratose das palmas das mãos e das plantas dos pés, e calosidades sobre os aspectos dorsais das mãos e pés
• Pele perdida com sulcos palmares e plantares profundos

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• Rugas distais da ponta dos dedos com pachidermatóglifos e dermatóglifos pontilhados (impressões digitais) evoluindo com a idade
• Pachidermatóglifos, visto clinicamente como um padrão exagerado de cristas nas palmas das mãos e pontas dos dedos e histologicamente como hiperqueratose epidérmica marcada, acantose, papilomatose e hipergranulose
• Papilomas periorificiais nas áreas perinasal, perioral e perianal; estes também podem ser vistos no tronco, extremidades e axilas; papilomas que aparecem como marcas cutâneas ou nódulos sésseis também podem ser verrugas ou queratoses virais e estes tipicamente se manifestam após a infância
• Pacidermatoglifia, acantose maligna nigricans, e papilomatose cutânea florida ocorrendo no mesmo paciente podem sugerir uma desregulação do fator de crescimento transformador-alfa ou fator de crescimento epidérmico.

Pregos

Defeitos das unhas na síndrome de Costello manifestam-se como unhas de crescimento lento, triangulares e distróficas quebradiças com estrias longitudinais.

Pêlo

As alterações no cabelo na síndrome de Costello podem incluir:

• Pêlo que pode ser louro ou pigmentado, mas diferente no tipo dos outros membros da família
• Cachos finos e ondulados com cachos apertados que dão uma aparência frisada de ‘nuvem de cachos’
• Sobrancelhas espessas e cílios invulgarmente longos – por vezes necessitando de um corte regular.

Alopecia pode ser vista, mas esta é uma característica mais comum na síndrome cardiofaciocutânea. A queda de cabelo com alterações cutâneas dá uma aparência prematuramente envelhecida em adultos.

Anormalidades de pigmentação

A hiperpigmentação generalizada da pele é observada em um terço dos indivíduos; acantose nigricans também é relatada em um terço da população afetada com placas aveludadas ocorrendo no pescoço e áreas de flexão, e algumas vezes nos lóbulos posteriores da orelha – estas podem ser verrucosas em indivíduos mais velhos.

Mucosa

Um exame oral para hipertrofia gengival e pápulas labiais mucocutâneas é importante, pois ambas são características distintas da síndrome de Costello.

Fotosensibilidade

Metade dos indivíduos com síndrome de Costello não gostam da exposição solar ou são extremamente fotossensíveis, e três quartos dos indivíduos afetados relatam intolerância ao calor.

Como a síndrome de Costello é diagnosticada?

O diagnóstico pré-natal é suspeito pelas características fenotípicas, e o teste de mutação da EAR pré-natal confirmativa foi relatado.

O diagnóstico pós-natal é confirmado pela identificação das mutações da EAR. Mais de 80% dos indivíduos afetados têm mutações que afetam o resíduo p.Gly12Ser e, menos comumente, o p.Gly12A. Mutações raras associadas a um fenótipo leve ou grave foram descritas.

Routina de microarranjo cromossômico e teste de cariótipo podem ser não-diagnósticos .

Qual é o diagnóstico diferencial para a síndrome de Costello?

Sindromes de crescimento, como a síndrome de Beckwith-Wiedemann e Simpson-Golabi-Behmel, com macrossomia e hipoglicemia podem ser confundidas com a síndrome de Costello no período neonatal.

Sindromes de miopatia congênita com hipotonia também podem ser confundidas com a síndrome de Costello.

• Síndrome de Cutis laxa devido a uma deficiência de elastina subjacente resulta em dobras de pele pendentes e uma aparência facial característica de ‘bloodhound’ como se a pele fosse muito grande para o corpo.
• Síndromes de mucopolissacaridoses (uma doença metabólica devido a uma ausência de enzimas digestoras de açúcar) pode se apresentar com características faciais grosseiras, alterações capilares, organomegalia e atrasos de desenvolvimento mais severos.

Síndrome de Costello, outras síndromes de RASopatia, como a síndrome de Noonan, síndrome cardiofaciocutânea e síndrome de Noonan com síndrome do cabelo solto, também podem se manifestar com macrossomia neonatal, características faciais grosseiras, alterações cutâneas pigmentadas, anormalidades capilares, insucesso no desenvolvimento e atraso no desenvolvimento.

• As facetas características, alterações cutâneas, anormalidades das mãos, taquiarritmias e dificuldades de alimentação com retardo de crescimento pós-natal ajudam a diferenciar a síndrome de Costello de outras síndromes de macrossomia.
• Uma taquiarritmia atrial caótica, cardiomiopatia hipertrófica, papilomatose e hiperqueratose, e sobrancelhas mais cheias e cabelos encaracolados são mais comuns na síndrome de Costello do que na síndrome de Noonan síndrome cardio-fácio-cutânea.
• Estenose pulmonar é mais comum na síndrome de Noonan.
• Hipigmentação generalizada, ulerythema ophryogenes, queratose pilar, naevi melanocítica múltipla, e malformações vasculares são mais comuns na síndrome cárdio-facio-cutânea e na síndrome de Noonan.
• Embora haja sobreposição fenotípica significativa entre as síndromes de RASopatia, indivíduos com síndrome de Costello são mais propensos a apresentar papilomas cutâneos, queratodermia palmo-plantar e sobrancelhas cheias, e são menos propensos a apresentar ulerythema ophryogenes, queratose pilaris ou naevi melanocítica múltipla.

Qual é o risco de câncer na síndrome de Costello?

Algumas mutações somáticas no gene da EARH predispõem os indivíduos com síndrome de Costello a um risco aumentado de neoplasias, com um risco de 15% ao longo da vida de desenvolver tumores malignos. Existe um risco elevado de desenvolver rabdomiossarcoma (cancro nos músculos ligados aos ossos), neuroblastoma (cancro dos tecidos nervosos), ou carcinoma celular transitório da bexiga durante a infância e adolescência .

Qual é o tratamento para a síndrome de Costello?

Não existe cura para a síndrome de Costello. No entanto, existem medidas gerais de apoio recomendadas para o tratamento da síndrome. Estas incluem:

• Uma abordagem de equipa multidisciplinar
• Educação e apoio parental
• Nutrição intestinal com sonda nasogástrica ou gástrica durante a infância
• Terapia física para complicações músculo-esqueléticas
• Fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala e linguagem, e apoio à terapia de desenvolvimento, incluindo o uso de tecnologia assistiva
• Interferências respiratórias e aéreas se houver qualquer anormalidade anatômica
• Terapia hormonal de crescimento para controle metabólico e crescimento deficiente

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• Interferências ortopédicas como indicado

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• Cirurgia para as complicações neoplásicas

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• Tratamento da lesão da pele com queratolíticos (ex, creme de uréia) para hiperqueratose, crioterapia, ou a excisão de papilomas.

Vigilância e cuidados de rotina com a pele devem ser realizados para assegurar o reconhecimento oportuno, avaliação diagnóstica e terapia imediata.

• Equocardiografia para arritmias cardíacas
• Som ultra-som abdominal e pélvico
• Análise urinária para traços de sangue
• Vigilância tumoral.

Conselho genético deve ser oferecido a todas as famílias com crianças afetadas para que possam entender o risco da síndrome de Costello em futuras gestações. Os riscos das neoplasias e a necessidade de vigilância devem ser discutidos. Os indivíduos afetados não têm filhos, mas haveria 50% de chance de ter uma progênie afetada se eles se reproduzissem .

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