Desafios para a utilidade dos endofenótipos

Porque os diagnósticos são obtidos como um aspecto de rotina do tratamento clínico e da pesquisa psicopatológica, eles são prontamente obtidos sem incorrer em custos adicionais. As medidas de endofenótipo, pelo contrário, requerem tipicamente uma avaliação laboratorial intensiva por pessoal especializado, usando procedimentos caros e demorados que são potencialmente desmotivantes para os participantes. Uma avaliação de custo-benefício sugere que, para ajudar na descoberta de genes, os endofenótipos devem ter propriedades que tornem sua aplicação eficiente em termos de custo. Idealmente, eles devem ser geneticamente mais simples que os fenótipos clínicos, tornando assim a sua arquitectura genética mais facilmente discernível. Devem também ser associados a variantes genéticas que tenham grandes efeitos, mas a dimensão do efeito necessário para que uma variante genética tenha utilidade prática está aberta ao debate. Se os efeitos forem da mesma magnitude que os observados para os fenótipos clínicos, serão necessárias mega-amostras igualmente grandes, mas muito mais difíceis de obter em consórcio, o que provavelmente representará uma barreira prática.

Em uma série de artigos, meus colegas e eu extraímos 17 endofenótipos de cinco protocolos eletrofisiológicos, incluindo atividade eletroencefalográfica espontânea gravada no couro cabeludo, potenciais relacionados a eventos cerebrais em uma tarefa de discriminação de estímulos visuais, uma medida de rastreamento ocular antisaccadeia de controle inibitório, modulação emocional do reflexo defensivo de pestanejar dos olhos e excitação simpática do sistema nervoso indexado pela ativação eletrodérmica. Utilizamos as mesmas análises a priori para todos os 17 endofenótipos e publicamos os resultados simultaneamente, de modo a evitar os muitos problemas que se acredita serem responsáveis por descobertas científicas irreproduzíveis. Utilizamos uma amostra epidemiológica não rastreada de mais de 4900 participantes gêmeos e familiares que era amplamente representativa da população do estado de Minnesota. Portanto, os resultados não foram condicionados a critérios de inclusão ou exclusão impostos arbitrariamente, o que pode complicar a replicabilidade. Foram investigadas variantes comuns e raras e realizadas análises empíricas, baseadas em descobertas, e também análises do gene candidato e do polimorfismo de um único nucleotídeo (SNP), orientadas por hipóteses.

‘Heritabilidade do SNP’ foi avaliada utilizando análise de características complexas de todo o genoma, o que confirmou que indivíduos não relacionados que tinham o mesmo endofenótipo compartilharam SNPs em comum. A partir disso, podemos concluir que, nesta amostra de estudo, os endofenótipos investigados eram hereditários e que o seu sinal genético podia ser detectado nos SNPs examinados. No entanto, não pudemos corroborar nenhum dos achados anteriormente relatados na literatura. O tamanho do efeito mais forte que encontramos foi para o erro de antisaccadeia e, embora sem dúvida inflacionado, o efeito representou menos de 1% da variância no controle inibitório da antisaccadeia. O potencial relacionado ao evento P300 – o desvio positivo da onda cerebral que ocorre aproximadamente 300 ms após um evento inesperado – foi ligado a mais de meia dúzia de distúrbios diferentes e é um dos endofenótipos mais estudados e validados. O maior tamanho de efeito que encontramos para o P300 exigiria uma amostra de mais de 20.000 indivíduos para alcançar o significado de todo o genoma. Concluímos que nenhum dos nossos endofenótipos estava associado a variantes genéticas que tivessem grandes tamanhos de efeito. Nossos endofenótipos provaram ser traços complexos poligênicos, assim como os fenótipos clínicos com os quais estão associados. Nesse sentido, eles são muito parecidos com biomarcadores genéticos associados a condições clinicamente relevantes, tais como nível de colesterol, densidade mineral óssea, índice de massa corporal e freqüência cardíaca .

Com exceção da freqüência cardíaca em repouso, que quase não recebeu atenção como um possível endofenótipo, mas que foi associado com sucesso a variantes genéticas por cientistas biomarcadores médicos, não há nenhum endofenótipo psiquiátrico que tenha amplamente aceito variantes genéticas verificadas . Não podemos dizer que tal descoberta nunca irá surgir, mas podemos dizer que a busca incessante de uma estratégia de pesquisa de pequena amostra, com a expectativa de que ela produza algum tipo de insight genético inovador, tem poucas probabilidades de ter sucesso. Com amostras desse tamanho em dezenas de milhares, devemos ser capazes de dar corpo à arquitetura genética dos endofenótipos, mas a um custo que provavelmente será consideravelmente maior do que o associado à confiança em medidas baseadas em questionários e entrevistas.