Por Benedette Cuffari, M.Sc.Reviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

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A fim de desenvolver tratamentos e vacinas apropriados para combater o novo vírus corona, também conhecido como síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SRA-CoV-2), pesquisadores ao redor do mundo examinaram cuidadosamente cada componente microscópico deste potente vírus.

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Image Credit: Kateryna Kon/.com

Esta pesquisa levou à descoberta de que a protease furina pode desempenhar um papel chave na facilitação da entrada da SRA-CoV-2 em células humanas.

O que é protease?

O termo protease é usado para descrever um grande grupo de diversas enzimas hidrolíticas. As proteases são frequentemente caracterizadas pela sua estrutura de sítio ativo, mecanismos de reação específicos e sítio de ação.

Como muitas outras enzimas, as proteases podem participar de uma ampla gama de processos bioquímicos e fisiológicos em todo o corpo que impactam diretamente a função das células individuais, bem como do organismo como um todo.

Alguns papéis específicos das proteases no corpo incluem manutenção nutricional, rotatividade proteica, crescimento, adaptação, regulação, esporulação, germinação, doença e eventualmente morte. Estima-se que o genoma humano codifica mais de 550 proteases diferentes.

O que é furina?

Originalmente identificada em 1990, a furina é uma endoprotease celular que ativa proteoliticamente muitos substratos de pró-proteínas, desde agentes patogênicos até fatores de crescimento, receptores e proteínas de matriz extracelular.

Como outras endoproteases, o mecanismo de ação da furina é devido à hidrólise de peptídeos e substratos proteicos em ligações peptídeo internas específicas.

As ações da furina desempenham papéis críticos durante todas as fases da vida, começando com seu processamento do fator de crescimento pró-nervoso (NGF) que permite que a inervação neuronal ocorra durante o desenvolvimento e continuando até a fase final da vida durante a demência amilóide.

Patogenicidade do vírus pela furina

O papel que a furina tem na ativação de uma população diversificada de patógenos foi originalmente identificada através de experimentos bioquímicos com antígeno protetor de toxina antrax (PA) e haemaglutinina (HA) do vírus da influenza aviária.

A exposição subsequente ao antraz, por exemplo, a furina é responsável pela clivagem desta toxina, que é um passo crucial para permitir que a toxina forme poros nas membranas das células-alvo e eventualmente penetre nas células hospedeiras.

Um mecanismo similar pela furina é utilizado pelo vírus da influenza aviária, assim como vários outros vírus patogênicos, incluindo HIV-1, sarampo e vírus sincicial respiratório (RSV) para aumentar sua virulência. Mais especificamente, estes vírus frequentemente expressam glicoproteínas de envelope em sua superfície.

A clivagem destas glicoproteínas pela furina permite que a glicoproteína de envelope madura e fusogênica se desenvolva. As estirpes do Ebola Zaire e Costa do Marfim também demonstraram conter no seu envelope uma glicoproteína de consenso que foi associada a certas acções citotóxicas do vírus Ebola altamente letal.

Furina e vírus corona

A estrutura do vírus SRA-CoV-2 está rodeada por proteínas transmembranas triméricas (S) que provaram ser críticas no mecanismo pelo qual este vírus penetra nas células hospedeiras.

No interior da proteína S existem dois domínios funcionais, que incluem um domínio de ligação dos receptores e um segundo domínio que permite ao vírus fundir-se com a membrana fosfolípida das células hospedeiras.

Para permitir a fusão entre as membranas vírica e celular, um certo tipo de protease está tipicamente envolvido; contudo, as características específicas desta protease podem diferir entre os vírus coronavírus. Por exemplo, a proteína S que envolve o vírus da síndrome respiratória aguda do Médio Oriente (SRA)-V contém um local de clivagem da pele que promove a entrada deste vírus nas células.

Comparativamente, a proteína S da molécula do vírus da síndrome respiratória aguda severa (SRA)-V é retirada após a sua fusão com uma célula hospedeira, indicando assim que a sua clivagem ocorre após o vírus já ter entrado na célula.

Crédito Imagem: Kateryna Kon/.com

Furina e SRA-CoV-2

A ligação da proteína S à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) foi determinada como sendo um mecanismo chave na penetração da SRA-CoV-2 em células humanas. Uma investigação sobre a proteína S do SRA-CoV-2 identificou quatro locais redundantes de clivagem de pele.

Interessantemente, as proteases furínicas são encontradas em abundante quantidade em todo o tracto respiratório, fazendo assim com que os investigadores postulem se a clivagem da proteína SRA-CoV-2 S ao sair das células epiteliais pode resultar na sua natureza altamente infecciosa e patogénica.

Para além de fornecer informação sobre o porquê do SRA-CoV-2 ser tão contagioso entre humanos, a aquisição destes locais de clivagem de pele também fornece aos investigadores informação sobre como este vírus foi capaz de se espalhar com sucesso de morcegos para humanos em primeiro lugar.

Um estudo recente criou um mutante SRA-CoV-2 que não tinha o local habitual de clivagem de pele. A partir dos seus testes, eles descobriram que o mutante causou uma redução da doença, mas que ainda podia dar alguma protecção contra a SRA-CoV-2 parental. Os resultados sugerem que o local de clivagem de pele no SRA-CoV-2 tem um papel crítico na infecção pelo SRA-CoV-2.

Conclusão

Felizmente, muita da informação acerca das proteases furínicas e o seu envolvimento na propagação e infecção pelo SRA-CoV-2 está ainda nos seus estágios iniciais e deve ser estudada mais profundamente.

Estudar o envolvimento dos locais de clivagem de pele na propagação do SRA-CoV-2 pode apoiar o desenvolvimento de abordagens terapêuticas específicas, tais como inibidores da protease do hospedeiro, num futuro próximo.

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Escrito por

Benedette Cuffari

Depois de completar o seu Bacharelato em Toxicologia com dois menores em Espanhol e Química em 2016, Benedette continuou seus estudos para completar seu mestrado em Toxicologia em maio de 2018. Durante a pós-graduação, Benedette investigou a dermatotoxicidade da mecloretamina e da bendamustina; dois agentes alquilantes de mostarda de nitrogênio que são usados na terapia anticancerígena.

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