O aparecimento da doença ocorre normalmente na 2ª a 3ª década de vida, mas pode estar presente na infância. Alguns doentes são assintomáticos e nunca são diagnosticados. O sintoma mais comum é o início súbito de perda sensorial focal e fraqueza muscular na distribuição de um único nervo. Em muitos casos, esses sintomas focais agudos são desencadeados por tensões mecânicas no nervo, como compressão, movimento repetitivo ou alongamento dos membros afetados. Os nervos comumente afetados incluem o nervo peroneal na cabeça fibular, nervo ulnar no cotovelo, nervo mediano no punho, plexo braquial e nervo radial. As manifestações clínicas causadas por essas mononeuropatias incluem queda do pé, dormência e fraqueza da mão, fraqueza do braço e perda sensorial sobre o dedo indicador e o polegar ou aspecto lateral da mão. Em 50% dos casos, os pacientes recuperam desses episódios em poucos dias a meses, mas outros têm recuperação incompleta e sofrem de déficits sensoriais e motores focais recorrentes. Em casos raros, a plexopatia braquial com paralisia unilateral do braço sem dor e perda sensorial pode ser um sintoma presente. Ocasionalmente, podem ser observadas ligeiras deficiências das funções do nervo craniano. A ausência de reflexos tendinosos profundos e de deformidade do pé cavo em alguns pacientes, mas não em outros. O fenótipo da HNPP frequentemente evolui para uma polineuropatia sensorial motora simétrica em pacientes idosos. Muitos pacientes com HNPP queixam-se de dor difusa e fadiga severa. A HNPP pode causar paralisia grave dos membros quando pacientes assintomáticos com diagnóstico desconhecido de HNPP são desafiados por atividades físicas extenuantes. Isto impõe um risco catastrófico em uma fração de pacientes com HNPP.