A dor crônica persistente (BTP) é experimentada por muitos pacientes que estão sendo tratados com opióides durante o manejo da dor crônica persistente. Como descrito no artigo anterior, 4 tipos de BTP são reconhecidos: falha no fim da dose (EOD); incidente, previsível (IP); incidente, imprevisível (IUP); e idiopático/espontâneo (SI). Esta revisão irá delinear as intervenções farmacológicas disponíveis para o tratamento dos diferentes tipos de BTP.
Opioides são frequentemente prescritos para o tratamento da dor crônica de origem cancerígena e não cancerígena. Opióides de ação prolongada, prescritos para o controle do componente base da dor crônica persistente, são caracterizados por um início lento de ação e um perfil farmacocinético com picos e vales mínimos que resultam em níveis sanguíneos estáveis durante o período de dose.1 Esta classe de opióides inclui fentanil transdérmico; metadona; liberação controlada de morfina (CR), liberação sustentada e liberação prolongada (ER); oxicodona CR; ER de tramadol; e ER de oximorfone.
Opiáceos de ação cortical, que incluem codeína, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, tramadol e oximorfona, são geralmente recomendados para o tratamento da dor aguda, pois seu início de ação é mais rápido que o dos opiáceos de ação prolongada. Esta classe de opióides tem utilidade limitada para o tratamento de BTP porque o início da eficácia pode ser superior a 30 minutos, enquanto o tempo médio para a intensidade máxima de BTP é de cerca de 10 minutos.2 Portanto, para tratar BTP, são necessários mais agentes de ação rápida.
Opióides de ação imediata e de ação rápida estão disponíveis para o tratamento de BTP. O perfil farmacocinético desses medicamentos, que são formulações de fentanil projetadas para absorção oral rápida, espelha mais de perto o padrão temporal dos episódios de BTP.
Antes de decidir sobre uma estratégia de controle de BTP, é importante considerar se a terapia com opióides sendo utilizada para controlar o componente persistente da dor crônica é adequada. Em geral, os episódios frequentes de BTP são provavelmente indicativos de dor persistente tratada de forma inadequada. Quando um paciente experimenta mais de 4 episódios de BTP por dia, é necessária uma reavaliação da causa da dor e/ou abordagem ao tratamento da dor crônica.3 O tratamento eficaz da BTP requer uma estratégia adaptada ao paciente individual que considere a causa e o tipo de episódios de BTP. Embora os opiáceos de acção curta e de início imediato sejam a terapia primária, as intervenções não-farmacológicas suplementares também são frequentemente úteis. Estas incluem fisioterapia, modificação comportamental e abordagens psicológicas, como a terapia cognitiva comportamental.4,5
Outra consideração que se tem mostrado afetar o paciente’a aceitação de um determinado medicamento é a via de administração. Em um estudo de 100 pacientes com dor crônica relacionada ao câncer, foi solicitado aos participantes que preenchessem um questionário sobre a aceitabilidade de 9 vias de administração (oral, retal, nasal, sublingual, transmucosa, inalatória e subcutânea, intramuscular e intravenosa) para controle de BTP leve a moderada e grave. O motivo da inaceitabilidade e a experiência de cada paciente’s com cada via também foram coletados. Os resultados sugerem que a via oral é a mais aceitável, enquanto o tempo relativamente longo para o início da eficácia dos medicamentos orais foi a principal razão para a inaceitabilidade. A via rectal foi a menos aceitável. Quando as injeções são comparadas, o subcutâneo é preferido ao invés de intramuscular ou intravenoso. Em geral, a aceitabilidade é classificada como menor quando o paciente tem menos experiência com uma via específica, o que é freqüentemente o caso das novas vias de administração, como nasal, transmucosa ou inalatória.6
Opções de tratamento para BTP
Quando um paciente relata consistentemente a ocorrência de episódios de BTP principalmente ao final do período de dose opióide, deve-se suspeitar de falha na EOD. Nesse subtipo de BTP, os níveis circulantes do opióide prescrito para o componente basal da dor crônica não são mais suficientes para uma analgesia adequada. O seguinte algoritmo de gerenciamento da dor pode proporcionar alívio sem a necessidade de medicações adicionais específicas para BTP: (1) aumentar a dose do opióide de acção prolongada actualmente em uso; (2) se ocorrerem efeitos secundários inaceitáveis com esta dose mais elevada, utilizar uma dose mais baixa (dividir a dose mais elevada) e administrar com mais frequência; (3) se o BTP EOD estiver ocorrendo próximo ao final de um período de dose específico (por exemplo, a dose matinal), a dosagem assimétrica pode ser benéfica— neste exemplo, uma dose mais alta seria administrada de manhã versus à noite; (4) rotacionar o paciente para um opióide alternativo de ação prolongada e monitorar a incidência de BTP.3
IP BTP é caracterizado por episódios associados a certas actividades como o esforço físico ou circunstâncias estressantes. Os pacientes podem frequentemente prever o início deste subtipo de BTP e, se o início da dor for suficientemente lento (~30 minutos), a prevenção de um episódio é possível através da administração de um opióide de acção curta antes de um ataque.3
Patientes com BTP IUP ou BTP IS não podem prever o início de um episódio e, portanto, não podem ser pré-tratados. O tratamento desses subtipos de BTP pode ser problemático e requer um agente com um início de ação muito rápido— mesmo os opióides de ação curta são inadequados aqui, já que seu início de ação ocorre em 15 a 20 minutos, atinge picos de 30 a 45 minutos,7 e dura de 3 a 6 horas, enquanto o BTP normalmente dura de 30 a 60 minutos.8 O curso temporal da atividade dos opióides de início imediato aproxima-se melhor dos episódios de BTP, tornando-os os agentes de escolha para o controle de BTP tipo IUP e IS.2,9,10 Os opiáceos de início rápido aprovados pela US Food and Drug Administration (FDA) têm as seguintes vantagens: usa-se fentanil, que é altamente lipofílico e atravessa rapidamente a membrana bucal e a barreira hemato-encefálica; a sua curta meia-vida espelha o curso temporal do BTP; e são administrados oralmente.
Tabela
Os 2 opióides de ação rápida e de curta duração atualmente aprovados pelo FDA para tratamento de BTP são o citrato de fentanil transmucoso oral (OTFC) e a pastilha de fentanil bucal (FBT). Ambos os medicamentos foram originalmente estudados para o controle de BTP em pacientes já em uso de opióides para o tratamento da dor relacionada ao câncer. Outros estudos e experiência clínica em pacientes tratados com opióides que sofrem de dor crônica persistente de origem não carcinogênica também confirmaram sua utilidade para o tratamento de BTP nessa população de pacientes. As propriedades gerais destes medicamentos são comparadas nos .11-15
OTFC é uma formulação de citrato de fentanil embebido numa pastilha adoçada num pau que se dissolve na boca, libertando parte da dose através da mucosa sublingual e bucal. Um estudo randomizado, duplo-cego, dose-titração de OTFC foi realizado em 62 pacientes adultos sendo tratados com fentanil transdérmico para dor persistente associada a vários cânceres, mais comumente pulmão e próstata. Uma dose segura e efetiva de OTFC foi encontrada em 76% dos pacientes, e nenhuma relação significativa foi detectada entre o regime de opióides sendo usado para alívio da dor basal e a dose de OTFC efetiva para controle de BTP.16
Em um segundo estudo randomizado, duplo-cego e placebocontrolado de 92 pacientes com dor relacionada ao câncer sofrendo pelo menos 1 episódio de BTP por dia, a OTFC foi significativamente superior ao placebo, medido pelas mudanças nos escores de intensidade de dor e alívio geral da dor. Além disso, o uso de medicamentos de resgate foi significativamente menor (15% vs 34%; P <.0001) no grupo OTFC em comparação com placebo.7 Quando comparado com a liberação imediata de sulfato de morfina em um ensaio randomizado, duplo-cego e cruzado de 134 pacientes com câncer, a OTFC foi superior para o manejo de BTP por diferenças na intensidade da dor, alívio da dor e desempenho global dos escores de medicação.10
Uma análise recente dos dados de 3 ensaios de OTFC para BTP em pacientes com câncer (N = 188) sugere que a dose de OTFC deve ser individualizada de acordo com cada paciente’a resposta de BTP, e esta estratégia de titulação deve ser separada da utilizada para o medicamento prescrito para o tratamento do componente persistente de sua dor.17 Diretrizes de dosagem foram desenvolvidas para a OTFC com base na experiência clínica tanto para dor relacionada ao câncer quanto para dor não relacionada ao câncer.18
FBT é projetado para aumentar a absorção do fentanil através da mucosa vestibular usando uma reação efervescente que aumenta a taxa de dissolução dos comprimidos e a permeação da membrana. Quando comparado com OTFC, uma maior proporção de fentanil é absorvida transmucosamente na FBT (48% vs 22%), e o tempo para a concentração plasmática máxima é cerca de metade do tempo de OTFC.
Em um estudo randomizado e controlado com placebo de 123 pacientes com câncer tratado com opióides, as diferenças de intensidade de dor, alívio da dor e desempenho global do medicamento foram significativamente maiores para a FBT do que placebo em todos os pontos do tempo.2
Foi realizada uma análise interina de 3 meses de um ensaio de segurança de 1 ano com marca aberta de FBT em pacientes com BTP relacionado ao câncer. Neste estudo, 158 pacientes sendo tratados com morfina para controle de dor persistente receberam pelo menos 1 dose de FBT; a exposição média à FBT foi de 70,7 dias. Os eventos adversos (EA) mais frequentes eram típicos de opióides— náuseas, vômitos, tontura, fadiga e dor de cabeça— enquanto os EA graves mais comuns de pneumonia e desidratação eram esperados em uma população de pacientes com câncer.
Descontinuação por causa dos EA foi de 20%, sendo os motivos mais frequentes relatados como dor persistente descontrolada, câncer de pulmão metastático e náusea. EAs da mucosa oral, incluindo ulceração, eritema e dor, levaram à descontinuação por 2 pacientes, e a sedação foi relatada por 1 paciente como o motivo da descontinuação. Não houve relatos de depressão respiratória ou aspiração em comprimidos.19
A eficácia da FBT no controle de BTP em pacientes tratados com opióides com dor crônica de origem não carcinogênica foi estudada em 2 ensaios aleatórios, controlados por placebo. Um estudo incluiu 102 pacientes com dor neuropática crônica de várias etiologias, mais comumente neuropatia periférica diabética, lesão traumática, e síndrome da dor regional complexa. Uma dose efetiva de FBT foi identificada em 80 pacientes na fase de titulação com marca aberta do estudo, com 79 entrando na fase duplo-cego. A medida de eficácia primária foi a soma média das diferenças de intensidade de dor para o período de 60 minutos pós-dose (SPID60), que foi significativamente maior nos pacientes tratados com FBT em relação aos do grupo placebo (9,63 vs 5,73; P <,001). Diferenças significativas na intensidade da dor foram registradas já nos 10 minutos pós-dose (0,74 vs 0,43; P <,05). As EAs mais comuns, típicas das observadas em ensaios com opioides, incluíram náuseas, tonturas, sonolência e vômitos.11
FBT também foi estudada em 105 pacientes com dor lombar crônica, dos quais foi identificada uma dose efetiva para 84 pacientes na fase de titulação com marca aberta e 77 pacientes na fase duplo-cego. Os escores SPID60 foram estatisticamente significantemente maiores para pacientes tratados com FBT em comparação com placebo (P <.0001), com diferenças significativas na intensidade e no alívio da dor a partir dos 10 e 15 minutos, respectivamente. A FBT foi bem tolerada com EAs típicos daqueles observados com opióides.12
Em uma análise intermediária de 4 meses de um estudo em andamento para a FBT em 94 pacientes com dor crônica de etiologias mistas, a FBT foi considerada segura e bem tolerada. Náuseas e tonturas foram as EAs mais comuns; 3 pacientes interromperam o estudo por causa das EAs, e 22 pacientes experimentaram EAs de aplicação-site como dor, irritação e ulceração.20 É importante notar que tanto a FBT quanto a OTFC são aprovadas para uso apenas em pacientes que já têm uma prescrição de opióides para dor crônica e que demonstraram tolerância a opióides. Diretrizes de dosagem também devem ser cuidadosamente seguidas para prevenir uma possível superdosagem.13,21 EAs graves ou morte podem resultar quando esses fatores não são considerados.
Farmacoterapias Investigacionais para BTP
Um número de medicamentos de base opióide e não opióide investigativos estão em vários estágios de desenvolvimento para o tratamento de BTP. Midazolam,22 uma formulação intranasal auto-administrada de cetamina,23 e óxido nitroso inalatório auto-administrado24 estão entre o grupo não opióide.
Novelas formulações de opióides que usam várias vias de administração também estão em estudo para BTP, incluindo metadona oral25; buprenorfina sublingual26; fentanil intranasal,27,28 morfina,29,30 e sufentanil31; sufentanil sublingual32,33 e metadona34; e morfina subcutânea35 e intravenosa.36 Além disso, o fentanil BEMA, que é formulado para o parto transfronteiriço como disco de polímero dissolvível, também está sob investigação.37
Identificação e Monitorização do Risco de Abuso de Opioides
Terapias eficazes estão disponíveis para tratar o BTP comumente sofrido pelos pacientes que estão sendo tratados com opióides para dor crônica. É importante identificar o subtipo de BTP para determinar a melhor estratégia de tratamento de um indivíduo’s dor e alcançar melhora na qualidade de vida desses pacientes.3,46 Opióides de ação curta e imediata como a FBT e a OTFC são um componente importante da terapia para certos tipos de BTP, juntamente com intervenções não-farmacológicas apropriadas. Como em qualquer uso de opióides, é importante monitorar o abuso e tomar as medidas apropriadas para corrigir tal comportamento.
Afiliação à Autoria: Professor de Psiquiatria e Professor Adjunto de Cirurgia Neurológica e Anestesiologia, Faculdade Miller de Medicina da Universidade de Miami, FL.
Divulgação do autor: O autor não relata qualquer relação ou interesse financeiro com qualquer entidade que represente um conflito de interesse com o assunto deste artigo.
Informação sobre a autoria: Conceito e desenho; aquisição de dados; elaboração do manuscrito.
Endereço Correspondência para: David A. Fishbain, MD, Professor de Psiquiatria e Professor Adjunto de Cirurgia Neurológica e Anestesiologia, Faculdade Miller de Medicina da Universidade de Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].
1. Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative effectiveness and safety of long-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review. J Sintomas de Dor Gerir. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK,Taylor D, Messina J,Tremmel L. Um estudo randomizado, controlado por placebo, de comprimidos de fentanil vestibular para dor de ruptura em pacientes com câncer de opiáceo. Clin J Pain. 2006;22:805-811.
4. McCarberg BH. O tratamento da dor revolucionária. Med. da dor. 2007;8:S8-S13.
6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. A aceitabilidade de diferentes vias de administração de analgesia para a dor de ruptura. J Palliat Med. 2003;17:219-221.
8. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definição, prevalência e características. Dor. 1990;41:273-281.
10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Dor. 2001;91:123-130.
12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyl em comprimidos bucais (FBT) para alívio da dor em pacientes tratados com opiáceos com dor lombar crônica: um estudo randomizado, controlado por placebo. Curr Med Res Opinião. 2007;23:223-233.
14. Blick SK,Wagstaff AJ. Fentanyl bucal em comprimidos: em dor de ruptura em pacientes tolerantes a opiáceos com cancro. Fármacos. 2006;66:2387-2395.
16. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.
18. Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Evidence-based oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) dosing guidelines. Med. da dor. 2005;6:305-314.
20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. Estudo de marca aberta de comprimidos efervescentes de fentanil vestibular em pacientes com dor crônica e dor de ruptura: resultados provisórios de segurança. Apresentado em: Encontro Anual da American Academy of Pain Medicine -COPY10; 22-25 de fevereiro de 2006; San Diego, CA. Poster 120.
22. del Rosario MA, MartÃn AS, Ortega JJ, Feria M. Sedação temporária com midazolam para controle de dor grave incidente. J Sintoma de dor Gerenciar. 2001;21:439-442.
24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Óxido nitroso auto-administrado para o manejo da dor incidente em pacientes terminais: uma série de casos cegos. Palliat Med. 2005;19:3-8.
26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Eficácia analítica e tolerabilidade da buprenorfina transdérmica em pacientes com dor crônica relacionada ao câncer inadequadamente controlada
27. Duncan A. O uso de sprays de fentanil e alfentanil para dor episódica. Palliat Med. 2002;16:550.
29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Estudo piloto de morfina quitosana nasal para o alívio da dor em pacientes com câncer. J Sintomas de Dor Gerenciar. 2002;24:598-602.
31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Estudo piloto de descoberta da dose de sufentanil intranasal para o alívio da dor associada ao câncer. J Sintoma de Dor Manejar. 2002;23:450-452.
33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Dor episódica severa: tratamento com sufentanil sublingual. J Gerenciar o Sintoma da Dor. 1993;8:189-190.
35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. The “pen for breakthrough cancer pain”: um tratamento promissor. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.
J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.
38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Abuso e dependência em pacientes com dor: tentativas de esclarecimento de termos e estudo empírico. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.
40. Webster LR,Webster RM. Previsão de comportamentos aberrantes em pacientes tratados com opióides: validação preliminar da ferramenta de risco opióide. Med. da dor. 2005;6:432-442.
42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Regulação da prescrição de opiáceos através de programas de monitorização de prescrição: equilíbrio entre o desvio de drogas e o tratamento da dor. Med. da dor. 2004;5:309-324.
44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Guidelines for the use of controlled substances in the management of chronic pain. Médico da dor. 2003;6:233-257.
46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Impact of breakthrough pain on quality of life in patients with chronic, noncancer pain: patient perceptions and effect of treatment with oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC, ACTIQ). Med. da dor. 2007;8:281-288.