Avisos e PRECAUÇÕES
Avenda de Eventos Oclusivos Aéreos (AOE): As AOEs, incluindo fatalidades, ocorreram em pacientes que receberam ICLUSIG em OPTIC e PACE. Estes incluíram eventos cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares periféricos. A incidência de AOEs em OPTIC (45 mg → 15 mg) foi de 13% de 94 pacientes; 5% tiveram grau 3 ou 4. Na EAP, a incidência de EAC foi de 26% de 449 pacientes; 14% experimentaram Graus 3 ou 4. As AOEs fatais ocorreram em 2,1% dos pacientes na OPTIC, e em 2% dos pacientes na PACE. Alguns pacientes em EAP apresentaram oclusão vascular recorrente ou multisite. Pacientes com e sem fatores de risco cardiovascular, incluindo pacientes com 50 anos de idade ou menos, experimentaram esses eventos. Os fatores de risco mais comuns observados com esses eventos na EAP foram história de hipertensão, hipercolesterolemia e doença cardíaca não isquêmica. Em OPTIC e PACE, as EOA foram mais frequentes com o aumento da idade.
Em OPTIC, pacientes com hipertensão não controlada ou diabetes e pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, não controlada ou ativa foram excluídos. Em PACE, pacientes com hipertrigliceridemia não controlada e pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa ou ativa nos 3 meses anteriores à primeira dose de ICLUSIG foram excluídos. Considere se os benefícios da ICLUSIG devem exceder os riscos.
Monitor para evidência de EOA. Interromper, depois retomar a mesma dose ou diminuir a dose ou descontinuar a ICLUSIG com base na recorrência/severidade. Considere o risco-benefício para orientar a decisão de reiniciar o ICLUSIG.
Venous Thromboembolic Events (VTEs): Os VTEs graves ou graves ocorreram em pacientes que receberam a ICLUSIG. No PACE, os VTEs ocorreram em 6% de 449 pacientes, incluindo VTEs graves ou graves (Grau 3 ou 4) em 5,8% dos pacientes. Os VTEs incluíram trombose venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebite superficial, oclusão da veia retiniana e trombose da veia retiniana com perda de visão. A incidência foi maior em pacientes com Ph+ ALL (9% de 32 pacientes) e BP-CML (10% de 62 pacientes). Um dos 94 pacientes da OPTIC experimentou um TEV (oclusão da veia retiniana grau 1). Monitor para evidência de TEV. Interromper, depois retomar a mesma dose ou diminuir ou descontinuar a ICLUSIG com base na recorrência/severidade.
Falta cardíaca: Eventos fatais, graves ou graves de insuficiência cardíaca têm ocorrido em pacientes que receberam ICLUSIG. Na PACE, a insuficiência cardíaca ocorreu em 9% dos 449 pacientes; 7% apresentaram insuficiência cardíaca grave ou grave (Grau 3 ou superior). Na OPTIC, a insuficiência cardíaca ocorreu em 12% dos 94 pacientes; 1,1% apresentaram insuficiência cardíaca grave ou grave (Grau 3 ou 4). Na EAP, os eventos de insuficiência cardíaca mais frequentemente relatados (≥2%) foram insuficiência cardíaca congestiva (3,1%), diminuição da fração de ejeção (2,9%), e insuficiência cardíaca (2%). Na OPTIC, os eventos de insuficiência cardíaca mais frequentemente relatados (>1 paciente cada) foram hipertrofia ventricular esquerda (2,1%) e aumento do BNP (2,1%). Monitorar os pacientes para sinais ou sintomas consistentes com a insuficiência cardíaca e tratar a insuficiência cardíaca como clinicamente indicado. Interromper, depois retomar com dose reduzida ou descontinuar a ICLUSIG para insuficiência cardíaca nova ou agravada.
Hepatotoxicidade: A ICLUSIG pode causar hepatotoxicidade, incluindo insuficiência hepática e morte. Insuficiência hepática fulminante levando à morte ocorreu em 3 pacientes, com insuficiência hepática ocorrendo dentro de 1 semana após o início da ICLUSIG em um desses pacientes. Estes casos fatais ocorreram em pacientes com BP-CML ou Ph+ ALL. Hepatotoxicidade ocorreu em 25% dos 94 pacientes em OPTIC e 32% dos 449 pacientes em PACE. A hepatotoxicidade de grau 3 ou 4 ocorreu em OPTIC (6% de 94 pacientes) e PACE (13% de 449 pacientes). Os eventos hepatotóxicos mais frequentes foram as elevações de ALT, AST, GGT, bilirrubina e fosfatase alcalina. Monitorar os testes de função hepática na linha de base, pelo menos mensalmente ou como clinicamente indicado. Interromper, depois retomar com dose reduzida ou descontinuar a ICLUSIG com base na recorrência/severidade.
Hipertensão: Hipertensão grave ou grave, incluindo crise hipertensiva, ocorreu em pacientes que receberam a ICLUSIG. Os pacientes podem requerer intervenção clínica urgente por hipertensão associada a confusão, dor de cabeça, dor torácica ou falta de ar. Monitorar a pressão arterial na linha de base e como clinicamente indicado e controlar a hipertensão arterial como clinicamente indicado. Interromper, reduzir a dose ou parar a ICLUSIG se a hipertensão arterial não for controlada clinicamente. Para agravamento significativo, hipertensão labial ou resistente ao tratamento, interromper a ICLUSIG e considerar a avaliação para estenose da artéria renal.
Pancreatite: A pancreatite grave ou grave ocorreu em pacientes que receberam a ICLUSIG. Ocorreram também elevações da lipase e amilase. Na maioria dos casos que levaram à modificação da dose ou interrupção do tratamento, a pancreatite foi resolvida em 2 semanas. Monitorar a lipase sérica a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e, em seguida, mensalmente ou conforme indicado clinicamente. Considere o monitoramento adicional da lipase sérica em pacientes com histórico de pancreatite ou abuso de álcool. Interromper, depois retomar com a mesma dose ou dose reduzida ou descontinuar a ICLUSIG com base na gravidade. Avaliar para pancreatite quando a elevação da lipase for acompanhada por sintomas abdominais.
Toxicidade aumentada na Fase Crônica CML recém-diagnosticada: Em um ensaio clínico prospectivo randomizado na primeira linha de tratamento de pacientes recém-diagnosticados com CP-CML, o agente único ICLUSIG 45 mg uma vez por dia aumentou o risco de reações adversas graves 2 vezes em comparação com o agente único imatinib 400 mg uma vez por dia. A exposição mediana ao tratamento foi inferior a 6 meses. O ensaio foi interrompido por razões de segurança. Trombose arterial e venosa e oclusões ocorreram pelo menos duas vezes mais frequentemente no braço da ICLUSIG em comparação com o braço do imatinibe. Em comparação com os pacientes tratados com imatinib, os pacientes tratados com ICLUSIG apresentaram maior incidência de mielossupressão, pancreatite, hepatotoxicidade, insuficiência cardíaca, hipertensão e distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo. A ICLUSIG não está indicada e não é recomendada para o tratamento de pacientes com CP-CML recentemente diagnosticada.
Neuropatia: A neuropatia periférica e craniana ocorreu em pacientes com OPTIC e PACE. Alguns destes eventos na PACE foram de Grau 3 ou 4. Monitorar os pacientes para sintomas de neuropatia, como hipoestesia, hiperesestesia, parestesia, desconforto, sensação de ardor, dor neuropática ou fraqueza. Interromper, depois retomar na mesma dose ou dose reduzida ou interromper a ICLUSIG com base na recorrência/severidade.
Toxicidade Óptica: Toxicidade ocular grave ou grave levando à cegueira ou visão embaçada ocorreram em pacientes tratados com ICLUSIG. As toxicidade ocular mais frequentes que ocorreram na OPTIC e PACE foram olho seco, visão embaçada e dor ocular. As toxicidades da retina incluíram degeneração macular relacionada à idade, edema macular, oclusão da veia retiniana, hemorragia da retina e flutuadores vítreos. Realizar exames oftalmológicos abrangentes na linha de base e periodicamente durante o tratamento.
Hemorragia: Eventos fatais e graves de hemorragia têm ocorrido em pacientes que receberam ICLUSIG. Hemorragias fatais ocorreram em PACE e hemorragias graves ocorreram em OPTIC e PACE. A incidência de eventos hemorrágicos graves foi maior em pacientes com AP-CML, BP-CML, e Ph+ ALL. Hemorragia gastrointestinal e hematoma subdural foram as hemorragias graves mais frequentemente relatadas. Os eventos frequentemente ocorreram em pacientes com trombocitopenia de grau 4. Monitore a hemorragia e administre os pacientes como indicado clinicamente. Interromper, depois retomar a mesma dose ou reduzir a dose ou descontinuar a ICLUSIG com base na recorrência/severidade.
Retenção de fluidos: Eventos fatais e graves de retenção de líquidos ocorreram em pacientes que receberam a ICLUSIG. Em PACE, um caso de edema cerebral foi fatal e eventos graves incluíram derrame pleural, derrame pericárdico e angioedema. Monitore a retenção de líquidos e administre os pacientes como indicado clinicamente. Interromper, depois retomar na mesma dose ou dose reduzida ou descontinuar a ICLUSIG com base na recorrência/severidade.
Arritmias Cardíacas: Arritmias cardíacas, incluindo as arritmias ventriculares e atriais, ocorreram em pacientes em OPTIC e PACE. Para alguns pacientes, os eventos foram graves ou graves (Grau 3 ou 4) e levaram à hospitalização. Monitorar sinais e sintomas sugestivos de frequência cardíaca lenta (desmaios, tonturas) ou rápida (dor torácica, palpitações ou tonturas) e tratar os pacientes como clinicamente indicado. Interromper, depois retomar a mesma dose ou dose reduzida ou interromper a ICLUSIG com base na recorrência/severidade.
Mielossupressão: Os eventos de neutropenia, trombocitopenia e anemia de grau 3 ou 4 ocorreram em pacientes em OPTIC e PACE. A incidência de mielossupressão foi maior em pacientes com AP-CML, BP-CML e Ph+ ALL do que em pacientes com CP-CML. Obter hemogramas completos a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses e depois mensalmente ou como clinicamente indicado. Se o ANC for inferior a 1 x 109/L ou as plaquetas inferiores a 50 x 109/L, interromper a ICLUSIG até ao ANC pelo menos 1,5 x 109/L e as plaquetas pelo menos 75 x 109/L, depois retomar na mesma dose ou dose reduzida.
Síndrome de Lise Tumoral (SLT): A SLT grave foi relatada em pacientes tratados com ICLUSIG em OPTIC e PACE. Assegurar hidratação adequada e tratar níveis elevados de ácido úrico antes de iniciar a ICLUSIG.
Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS): A RPLS (também conhecida como Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível) foi relatada em pacientes que receberam ICLUSIG. Além dos sinais e sintomas neurológicos, a hipertensão arterial pode estar presente. O diagnóstico é feito com achados de suporte na ressonância magnética (RM) do cérebro. Interromper a ICLUSIG até a resolução. A segurança da retomada da ICLUSIG em pacientes após a resolução da RPLS é desconhecida.
Cicatrização de feridas e perfuração gastrointestinal reparada: A cicatrização da ferida deficiente ocorreu em pacientes que receberam a ICLUSIG. Retenha a ICLUSIG por pelo menos 1 semana antes da cirurgia eletiva. Não administrar durante pelo menos 2 semanas após a cirurgia principal e até à cicatrização adequada da ferida. A segurança de retomada da ICLUSIG após a resolução das complicações da cicatrização da ferida não foi estabelecida. Perfuração gastrointestinal ou fístula ocorreu em pacientes que receberam a ICLUSIG. Descontinuar permanentemente em pacientes com perfuração gastrointestinal.
Toxicidade embrionária-fetal: Com base no seu mecanismo de acção e nos resultados de estudos com animais, a ICLUSIG pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, os efeitos adversos do desenvolvimento ocorreram em exposições inferiores às humanas na dose humana recomendada. Aconselhar as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto. Aconselhar fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com ICLUSIG e durante 3 semanas após a última dose.