Canal iónico sensor de ácidos (ASIC) são canais catiónicos independentes de tensão que detectam diminuições do pH extracelular. A desregulação dos ASICs está subjacente a uma série de patologias. De particular interesse é o ASIC3, que é reconhecido como um sensor chave da dor induzida por ácidos e é importante no estabelecimento da dor decorrente de condições inflamatórias, tais como a artrite reumatóide. Assim, a identificação de novos moduladores do ASIC3 e a compreensão mecanicista de como esses compostos modulam o ASIC3 podem ser importantes para o desenvolvimento de novas estratégias para neutralizar os efeitos prejudiciais da atividade disregulada do ASIC3 na inflamação. Aqui, relatamos a identificação de novos moduladores ASIC3 baseados no agonista ASIC3, 2-guanidina-4-metilquinazolina (GMQ). Através de um GMQ-guiado na triagem de drogas aprovadas pela FDA (Food and Drug Administration), 5 compostos foram selecionados e testados para sua modulação de ASIC3 de rato (rASIC3) usando a eletrofisiologia de grampo de células inteiras. Das drogas escolhidas, o guanabenz (GBZ), um agonistaadrenoceptor α2, produziu efeitos similares ao GMQ no rASIC3, ativando o canal a pH fisiológico (pH 7,4) e potencializando sua resposta a estímulos ácidos leves (pH 7). Sephin1, um derivado da GBZ que carece do α2-adrenoceptor de atividade, foi proposto para atuar como inibidor seletivo de uma subunidade reguladora da proteína fosfatase 1 (PPP1R15A) com potencial terapêutico promissor para o tratamento da esclerose múltipla. Entretanto, descobrimos que, assim como a GBZ, a sefina1 ativa o rASIC3 a pH 7,4 e potencializa sua resposta à estimulação ácida (pH 7), ou seja, a sefina1 é um novo modulador do rASIC3. Além disso, experimentos com docas mostraram que, como GMQ, GBZ e sephin1 provavelmente interagem com o domínio do sensor não-proton ligante do rASIC3. Em geral, esses dados demonstram a utilidade da análise computacional para identificar novos moduladores do ASIC3, que podem ser validados com análise eletrofisiológica e podem levar ao desenvolvimento de melhores compostos para o ASIC3 no tratamento de condições inflamatórias.