Greenblatt começou como advogado imobiliário para o escritório de advocacia de Nova Iorque, Fried, Frank, Harris, Shriver & Jacobson. Em meados dos anos 90, ele fundou uma empresa de café cappuccino, com máquinas de cápsulas na Penn Station e nos aeroportos da cidade de Nova York, mas após a ascensão da Starbucks, vendeu seu negócio e voltou a exercer a advocacia. Greenblatt é o criador do blog Inspire Conversation, uma coleção de recursos para pais e adolescentes, assim como autor de três livros de viagens, um sobre uma viagem familiar a Israel.

Greenblatt trabalha para Trump desde 1997, ascendendo a vice-presidente executivo e diretor jurídico da Trump e da Organização Trump, e seu conselheiro sobre Israel.

Greenblatt favorece uma solução de dois estados, alcançada pelas partes envolvidas e não imposta de fora por um órgão como as Nações Unidas. O Greenblatt declarou que “os assentamentos na Cisjordânia não são um obstáculo à paz”.

No final de dezembro de 2016, Trump nomeou o Greenblatt como seu Representante para as Negociações Internacionais para a sua nova administração. O Greenblatt é um dos únicos quatro funcionários da administração com acesso ao plano Trump para a paz no Oriente Médio, ao lado de Jared Kushner, do embaixador David Friedman e do assistente de Kushner Avi Berkowitz. Em 5 de setembro de 2019, foi anunciado que ele deixaria a Casa Branca.

Em fevereiro de 2020, o Greenblatt se junta à OurCrowd, plataforma global de investimentos de risco, como um parceiro com as responsabilidades de construir laços no Oriente Médio.