Quando Kennedy chegou a Los Angeles pela primeira vez, ele se tornou um profissional extra de Hollywood.
Após alguns anos de luta, Kennedy não conseguiu encontrar um agente e trabalhou como anfitrião no Red Lobster. Ele fez uma audição para mais de 80 comerciais e não conseguiu reservar um. Ele então aceitou um emprego como telemarketer, e aprendeu que tinha talento para vender coisas. Kennedy então pensou que se ele pudesse vender qualquer coisa, “por que não vender a mim mesmo?”, tornando-se seu próprio agente.
Kennedy criou uma falsa persona, agente de tela “Marty Power”, para atrair a atenção de agentes e gerentes reais por telefone, que mais tarde reservaria suas performances. Ele chegou à proeminência no final dos anos 90 por interpretar Randy Meeks na série de filmes “Scream”. Seu papel principal como Tim Avery em Son of the Mask lhe rendeu uma indicação ao Prêmio Golden Raspberry Award de pior ator. O filme continuaria a inspirar Kennedy a apresentar o documentário Heckler de 2007, depois de se sentir ferido pela má recepção do filme, no qual alguns críticos o atacaram pessoalmente.
Kennedy formou uma produtora chamada Wannabe Producers, ao lado de Josh, através da qual produziu os programas The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet, e Living with Fran, criados por David Garrett. Após o Most Wanted de Malibu, no qual ele escreveu e estrelou, Kennedy co-escreveu o programa da MTV Blowin’ Up (2006) com seu amigo, Stu Stone.
Kennedy emprestou sua voz ao videogame ESPN NFL 2K5 como um adversário famoso com seu próprio time de futebol, o Upper Darby Cheesesteaks. Ele também pode ser desbloqueado como um agente livre no modo de temporada. No entanto, sua participação como emcee da Activision na Electronic Entertainment Expo 2007 foi muito criticada não só por sua ignorância da indústria, mas também por ter se apresentado bêbado ao insultar o público.
Ao trabalhar em seu filme Os Mais Procurados de Malibu, Kennedy escreveu uma autobiografia intitulada, Wannabe: A Hollywood Experiment. O livro narra sua vida em Hollywood enquanto ele tenta se tornar uma estrela. Ele dá um histórico de sua vida e de sua família, e mergulha rapidamente em suas aventuras. Conta coisas como as condições de vida de Kennedy nas favelas de Hollywood, seu carro dilapidado e seus problemas renais.
Um artista de comédia stand-up, ele também é conhecido por suas apresentações de sketch em seu reality show de televisão, The Jamie Kennedy Experiment, que se tornou o mais alto programa da WB Network em 2002, mas que foi cancelado em abril de 2004 devido à queda de audiência. Em 2006, a Jizzy Entertainment lançou Unwashed: The Stand-Up Special. Em 2008, Kennedy lançou o documentário Heckler, sobre a situação dos quadrinhos de stand-up versus seu público frequentemente agressivo. Em 2007, ele apareceu em Criminal Minds como um serial killer canibal satanista.
De 2008 a 2010, Kennedy interpretou o professor de psicologia Eli James no drama Ghost Whisperer da CBS. De 2009 a 2013, ele esteve na série de TV, The Cleveland Show, interpretando o namorado de Roberta Tubbs.
Ele também é estrela do Fanboy de Nicktoons & Chum Chum como Kyle, um feiticeiro inseguro que odeia o divertido Fanboy e Chum Chum Chum, mas que secretamente anseia pela sua amizade. Em abril de 2010, fontes informaram que Kennedy muito provavelmente voltaria à franquia Scream para estrelar na quarta parte; no entanto, de acordo com o roteirista da Scream, Kevin Williamson, os planos nunca foram feitos para que ele retornasse à franquia, atribuindo a desinformação a uma fabricação de Kennedy.
Em 31 de dezembro de 2012, Kennedy apresentou e produziu First Night 2013 com Jamie Kennedy, um especial de televisão de Ano Novo amplamente considerado um dos piores shows de todos os tempos. Seu filme Lost & Found in Armenia, no qual interpreta um turista americano que acaba em uma vila armênia, acusado de ser um espião turco, abriu mais tarde para selecionar teatros em 7 de junho de 2013. Seu último filme, Buddy Hutchins, no qual Kennedy interpreta um alcoólatra em recuperação, está pronto para um lançamento do VOD de 2015. Em 2015, ele retratou Frump no filme de mistério de aventura Colton Tran Gloom e Beach Patrolman Alex no filme de terror da Allegra Pictures, The Sand. Em 2015, ele também estrelou como Travis Welker em Tremores 5: Linhas de Sangue e como Rob em Rios 9.
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