Gleeson começou a actuar aos 8 anos de idade, na Oficina de Teatro Independente. Os seus primeiros papéis foram em filmes como Reign of Fire (2002), Batman Begins (2005), Shrooms (2007) e A Shine of Rainbows (2009). Em 2010, ele apareceu em um papel de liderança em All Good Children. O crítico da revista Variety considerou Gleeson ‘a grande descoberta da pic’.

Gleeson estrelou como Joffrey Baratheon na série Game of Thrones da HBO. Ele cita o retrato de Joaquin Phoenix de Commodus in Gladiator (2000) como uma influência em sua performance.

Em 2012, Gleeson indicou a intenção de se aposentar para seguir uma carreira acadêmica uma vez que seu trabalho no Game of Thrones foi concluído. Em 2014, Gleeson se aposentou de sua atuação após concluir seu trabalho no Game of Thrones. Em uma entrevista, Gleeson afirmou que, embora antes estivesse interessado em seguir uma carreira acadêmica, desde então, ele ‘saiu dessa idéia’.’

Atrás dos anos 2010, Gleeson foi membro da companhia Collapsing Horse Theatre Company, sediada em Dublin, da qual ele também foi fundador e produtor. Ele fez parte do elenco original da primeira produção teatral da companhia Monster / Clock, um espetáculo teatral infantil que estreou em Dublin em 2012. Em seguida apareceu na companhia ‘lo-fi comedy’ Bears in Space, que estreou em Dublin em julho de 2014 e participou do Edinburgh Festival Fringe de 2014. O espectáculo foi bem revisto e teve produções de renascimento em Dublin e Londres em 2015 e off-Broadway em Nova Iorque, em Setembro de 2016, como parte do 1º festival de teatro irlandês da Origin. Collapsing Horse terminou em Novembro de 2019.

Em 2019, Gleeson fez duas aparições públicas. Em junho, ele foi apresentado no programa de comédia musical AMUSICAL no festival de comédia Kilkenny Cat Laughs em Kilkenny, Irlanda, com as comediantes Eleanor Tiernan e Alison Spittle. Em agosto, ele fez uma aparição surpresa no evento Over the Top Wrestling’s Trinity Brawl 2 em Dublin, onde interpretou o rosto, apropriadamente chamado ‘TV’s Jack Gleeson’, em frente ao lutador irlandês J Money.

Em março de 2020, foi anunciado que Gleeson voltaria à televisão, tendo sido elenco em um pequeno papel na nova série de Sara Pascoe Out Of Her Mind.