Ivabradina 5 mg duas vezes por dia mostrou-se eficaz nos parâmetros do teste de exercício dentro de 3 a 4 semanas de tratamento. A eficácia foi confirmada com 7,5 mg duas vezes ao dia. Em particular, o benefício adicional acima de 5 mg duas vezes ao dia foi estabelecido num estudo de referência controlado versus atenolol: a duração total do exercício no canal foi aumentada em cerca de 1 minuto após um mês de tratamento com 5 mg duas vezes ao dia e melhorou ainda mais em quase 25 segundos após um período adicional de 3 meses com titulação forçada para 7,5 mg duas vezes ao dia. Neste estudo, os benefícios antianginais e anti-isquémicos da ivabradina foram confirmados em doentes com 65 anos ou mais. A eficácia de 5 e 7,5 mg duas vezes ao dia foi consistente entre estudos sobre parâmetros do teste de exercício (duração total do exercício, tempo para limitar a angina, tempo para o início da angina e tempo para a depressão do segmento ST de 1 mm) e foi associada a uma diminuição de cerca de 70% na taxa de ataques de angina. O regime de dosagem bi-diária de ivabradina deu uma eficácia uniforme durante 24 horas.

Num estudo randomizado com placebo controlado por 889 pacientes, a ivabradina administrada sobre o atenolol 50 mg uma vez por dia mostrou uma eficácia adicional em todos os parâmetros do ETT no canal de atividade do medicamento (12 horas após a ingestão oral).

Em um estudo randomizado placebo-controlado 725 pacientes, a ivabradina não mostrou eficácia adicional sobre a amlodipina 10 mg o.d. no canal de atividade do medicamento (12 horas após a ingestão oral) enquanto uma eficácia adicional foi mostrada no pico (3-4 horas após a ingestão oral).

Num estudo aleatório controlado por placebo com 1277 doentes, A ivabradina demonstrou uma eficácia adicional estatisticamente significativa na resposta ao tratamento (definida como uma diminuição de pelo menos 3 ataques de angina por semana e/ou um aumento no tempo para 1 mm de depressão do segmento ST de pelo menos 60 s durante uma esteira ETT) sobre a amlodipina 5 mg uma vez por dia ou nifedipina GITS 30 mg uma vez por dia no canal de atividade do medicamento (12 horas após a ingestão oral de ivabradina) durante um período de tratamento de 6 semanas (OR = 1.3, 95% CI ; p = 0,012). A ivabradina não mostrou eficácia adicional nos pontos finais secundários dos parâmetros ETT no cocho de atividade do medicamento enquanto uma eficácia adicional foi mostrada no pico (3-4 horas após a ingestão oral de ivabradina).

A eficácia da ivabradina foi totalmente mantida durante os períodos de 3 ou 4 meses de tratamento nos ensaios de eficácia. Não houve evidência de tolerância farmacológica (perda de eficácia) durante o tratamento nem de fenômenos de ricochete após a interrupção abrupta do tratamento. Os efeitos antianginais e anti-isquémicos da ivabradina foram associados a reduções dose-dependentes da frequência cardíaca e a uma diminuição significativa do produto de pressão (frequência cardíaca x pressão arterial sistólica) em repouso e durante o exercício. Os efeitos sobre a pressão arterial e resistência vascular periférica foram menores e não clinicamente significativos.

Foi demonstrada uma redução sustentada da frequência cardíaca em pacientes tratados com ivabradina por pelo menos um ano (n = 713). Nenhuma influência sobre a glicose ou metabolismo lipídico foi observada.

A eficácia antianginal e anti-isquêmica da ivabradina foi preservada em pacientes diabéticos (n = 457) com perfil de segurança semelhante em comparação com a população geral.

Um grande estudo de resultados, BEAUTIFUL, foi realizado em 10917 pacientes com doença arterial coronariana e disfunção ventricular esquerda (FEVE < 40%), além da terapia de fundo ideal, com 86,9% dos pacientes recebendo beta-bloqueadores. O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular, internação por IM aguda ou internação por novo início ou piora da insuficiência cardíaca. O estudo não mostrou diferença na taxa de desfecho composto primário no grupo ivabradina em relação ao grupo placebo (risco relativo ivabradina:placebo 1,00, p = 0,945).

Num subgrupo de pacientes com angina sintomática na aleatorização pós-hoc (n = 1507), nenhum sinal de segurança foi identificado em relação à morte cardiovascular, hospitalização por IM aguda ou insuficiência cardíaca (ivabradina 12.0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).

Um grande estudo de resultado, SIGNIFY, foi realizado em 19102 pacientes com doença arterial coronariana e sem insuficiência cardíaca clínica (FEVE > 40%), além da terapia de fundo ideal. Foi utilizado um esquema terapêutico superior à posologia aprovada (dose inicial de 7,5 mg duas vezes ao dia. (5 mg duas vezes ao dia, se a idade for ≥ 75 anos) e titulação até 10 mg duas vezes ao dia). O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular ou IM não fatal. O estudo não mostrou diferença na taxa do desfecho composto primário (PCE) no grupo ivabradina em relação ao grupo placebo (risco relativo ivabradina/placebo 1,08, p = 0,197). Bradicardia foi relatada por 17,9% dos pacientes no grupo ivabradina (2,1% no grupo placebo). Verapamil, diltiazem ou inibidores fortes do CYP 3A4 foram recebidos por 7,1% dos pacientes durante o estudo.

Um pequeno aumento estatisticamente significativo na PCE foi observado em um subgrupo pré-especificado de pacientes com angina em pacientes com CCS classe II ou superior na linha de base (n = 12049) (taxas anuais 3.4% versus 2,9%, risco relativo de ivabradina/placebo 1,18, p = 0,018), mas não no subgrupo da população total de angina na classe CCS ≥ I (n = 14286) (risco relativo de ivabradina/placebo 1,11, p = 0,110).

A dose maior que a aprovada utilizada no estudo não explicou completamente estes achados.

O estudo SHIFT foi um grande estudo multicêntrico, internacional, randomizado e duplo-cego com placebo controlado, conduzido em 6505 pacientes adultos com ICC crônica estável (para ≥ 4 semanas), classe II a IV da NYHA, com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVE ≤ 35%) e freqüência cardíaca em repouso ≥ 70 bpm.

Patientes receberam cuidados padrão incluindo beta-bloqueadores (89%), inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II (91%), diuréticos (83%), e agentes anti-aldosterona (60%). No grupo da ivabradina, 67% dos pacientes foram tratados com 7,5 mg duas vezes ao dia. O tempo médio de seguimento foi de 22,9 meses. O tratamento com ivabradina foi associado a uma redução média da freqüência cardíaca de 15 bpm a partir de um valor basal de 80 bpm. A diferença na freqüência cardíaca entre ivabradina e placebo foi de 10,8 bpm aos 28 dias, 9,1 bpm aos 12 meses e 8,3 bpm aos 24 meses.

O estudo demonstrou uma redução de risco relativo clínica e estatisticamente significativa de 18% na taxa do desfecho composto primário de mortalidade cardiovascular e hospitalização por piora da insuficiência cardíaca (hazard ratio: 0,82, 95% CI – p<0,0001) aparente nos 3 meses seguintes ao início do tratamento. A redução do risco absoluto foi de 4,2%. Os resultados sobre o desfecho primário são impulsionados principalmente pelos desfechos de insuficiência cardíaca, hospitalização por piora da insuficiência cardíaca (risco absoluto reduzido em 4,7%) e mortes por insuficiência cardíaca (risco absoluto reduzido em 1,1%).

Efeito do tratamento sobre o desfecho composto primário, seus componentes e pontos finais secundários

A redução do desfecho primário foi observada consistentemente independentemente do sexo, classe NYHA, etiologia da insuficiência cardíaca isquémica ou não isquémica e da história de fundo de diabetes ou hipertensão.

No subgrupo de pacientes com FC ≥ 75 bpm (n = 4150), uma maior redução foi observada no desfecho composto primário de 24% (hazard ratio: 0,76, 95% CI – p<0,0001) e para outros desfechos secundários, incluindo todas as causas de morte (hazard ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0109) e morte por CV (hazard ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0166). Neste subgrupo de pacientes, o perfil de segurança da ivabradina está em linha com o da população geral.

Um efeito significativo foi observado no desfecho composto primário no grupo geral de pacientes que receberam terapia com beta bloqueador (hazard ratio: 0,85, 95% IC ). No subgrupo de pacientes com FC ≥ 75 bpm e na dose alvo recomendada de betabloqueador, nenhum benefício estatisticamente significativo foi observado no desfecho composto primário (hazard ratio: 0,97, 95% IC ) e em outros desfechos secundários, incluindo hospitalização por piora da insuficiência cardíaca (hazard ratio: 0.79, 95% IC ) ou morte por insuficiência cardíaca (hazard ratio: 0,69, 95% IC ).

Houve uma melhora significativa na classe NYHA no último valor registrado, 887 (28%) dos pacientes com ivabradina melhoraram contra 776 (24%) dos pacientes com placebo (p = 0,001).

Em um estudo randomizado com placebo controlado por 97 pacientes, os dados coletados durante investigações oftalmológicas específicas, visando documentar a função dos sistemas de cone e haste e a via visual ascendente (ou seja, eletrooretinograma, campos visuais estáticos e cinéticos, visão colorida, acuidade visual), em pacientes tratados com ivabradina para angina pectoris crônica estável durante 3 anos, não apresentaram toxicidade retiniana.

População pediátrica

A 20% de redução da freqüência cardíaca, sem bradicardia, foi alcançada por 69,9% dos pacientes do grupo ivabradina contra 12,2% do grupo placebo durante o período de titulação de 2 a 8 semanas (Odds Ratio: E = 17,24, 95% CI ).

As doses médias de ivabradina que permitiram alcançar uma TCR de 20% foram 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid e 4,1 ± 2,2 mg bid nos subgrupos etários anos, anos e <40 kg e anos e ≥ 40 kg, respectivamente.

FEVE média aumentou de 31,8% para 45,3% no grupo M012 no grupo ivabradina versus 35,4% para 42,3% no grupo placebo. Houve uma melhora na classe NYHA em 37,7% dos pacientes com ivabradina contra 25,0% no grupo placebo. Estas melhorias não foram estatisticamente significativas.

O perfil de segurança, durante um ano, foi semelhante ao descrito nos pacientes adultos com insuficiência cardíaca.

Os efeitos a longo prazo da ivabradina no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral, bem como a eficácia a longo prazo da terapia com ivabradina na infância para reduzir a morbidade e mortalidade cardiovascular não foram estudados.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos com o produto de referência contendo ivabradina em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da angina de peito.