Isabella não deixou Portugal por mais oito semanas. Seu pai tinha uma frota e um enxoval preparados e em 19 de outubro de 1429, com uma flotilha de cerca de 20 navios, Isabella-acompanhada por quase 2000 luso-esquerda Portugal para sempre. Após uma viagem de onze semanas, quando a frota foi assolada por tempestades, causando a perda de vários navios e grande parte do seu enxoval nupcial, o comboio chegou a Sluys em 25 de Dezembro de 1429. A duquesa desembarcou no dia seguinte, onde ela e Filipe celebraram seu casamento religioso formal duas semanas depois, em 7 de janeiro de 1430.
Com seu marido, e acompanhada pela Condessa de Namur, Jeanne de Harcourt, Isabel percorreu então os principais territórios da Borgonha: de Gante (16 de Janeiro) a Kortrijk (13 de Fevereiro) a Lille, e depois a Bruxelas, Arras, Péronne-en-Mélantois, Mechelen e, em meados de Março, Noyon, onde Isabella, agora grávida, optou por descansar durante a Primavera, só partindo quando Joana d’Arc liderou uma campanha contra a vizinha Compiègne. Ela voltou então para Gante, onde lidou com uma potencial revolta da guilda.
Isabella estava inicialmente despreparada para o estilo luxuoso de vida da corte na Borgonha, uma das mais extravagantes da Europa. A infanta portuguesa, descrita pela embaixada da Borgonha que tinha negociado o seu casamento como aparecendo aos seus olhos como uma freira quando se conheceram, e agora vestida com roupas soltas e sobre painéis planos para esconder a sua gravidez, olhava com particular desdém para a sua nova corte. Mais perturbador para Isabella, porém, foi o comportamento de seu marido. Ele tinha dado presentes a ela quando ela chegou, e ainda mais quando ela engravidou; no entanto, ele deixou claro que não tinha intenção de manter os seus votos de fidelidade e castidade. Ele manteve numerosas mulheres como suas amantes, a maioria vivendo longe da corte, e até 50 filhos ilegítimos.
Isabella deu à luz seu primeiro filho em 30 de dezembro de 1430 em Coudenberg, em Bruxelas, um ano após seu casamento. A criança, Antoine, doente à nascença, foi baptizada a 16 de Janeiro de 1431, e logo após a partida de ambos os pais para tratar dos negócios ducais. No outono daquele ano, Isabella estava novamente grávida de seu segundo filho, José; mais importante ainda, ela tinha passado um longo período contínuo com seu marido, e demonstrou sua inteligência e habilidades, bem como seu compromisso com a independência da Borgonha. Por isso, quando Charles VII da França começou a atacar a Borgonha em janeiro de 1432, Philip-leaving Coudenburg para defender Dijon-ordenou que ela o representasse durante a sua ausência. Antoine e Joseph morreram ambos em 1432, mas a duquesa então deu à luz o futuro Charles the Bold em 10 de Novembro 1433.
Isabella era uma mulher refinada e inteligente que gostava de estar rodeada de artistas e poetas. Ela era uma generosa padroeira das artes. Na política, ela teve uma grande influência sobre seu filho, mas ainda mais sobre seu marido, que ela representou em várias conferências diplomáticas e para quem ela governou quando ele estava ausente. Mais notadamente, ela negociou muitos dos casamentos dos membros de sua corte, entre eles o casamento de seu filho Carlos com Catarina da França. Ela também teve dores especiais em nome de Maria de Guelders, que assistiu a Catarina. Isabel ajudou a organizar o seu casamento com Tiago II da Escócia, o que faria dela rainha.