FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é expresso na superfície celular tanto das células normais como das células cancerígenas e desempenha um papel nos processos de crescimento e proliferação celular. Algumas mutações ativadoras do EGFR (exon 19 deleção ou exon 21 ponto de mutação L858R) dentro das células NSCLC foram identificadas como contribuindo para a promoção do crescimento de células tumorais, bloqueando a apoptose, aumentando a produção de fatores angiogênicos e facilitando os processos de metástase.

Gefitinib inibe reversivelmente a atividade cinase do tipo selvagem e certas mutações ativadoras do EGFR, impedindo a autofosforilação dos resíduos de tirosina associados ao receptor, inibindo assim a sinalização a jusante e bloqueando a proliferação dependente do EGFR.

Afinidade de ligação do Gefitinib para a deleção do EGFR exon 19 ou mutação exon 21 ponto L858R é maior do que sua afinidade para o EGFR do tipo selvagem. O gefitinib também inibe a sinalização IGF e PDGF-mediada em concentrações clinicamente relevantes; a inibição de outros receptores de tirosina quinase não foi totalmente caracterizada.

Farmacocinética

Absorção e Distribuição

A biodisponibilidade oral média do gefitinib é de 60%, com pico de níveis plasmáticos ocorrendo 3-7 horas após a dosagem. O alimento não altera a biodisponibilidade do gefitinib a um nível clinicamente significativo. O IRESSA pode ser administrado com ou sem alimentos. O gefitinibe é amplamente distribuído por todo o corpo com um volume médio de distribuição estável de 1400 L após a administração intravenosa. A ligação in vitro do gefitinib às proteínas plasmáticas humanas (albumina sérica e glicoproteína α1-ácida) é de 90%, independentemente das concentrações dos fármacos. O gefitinibe é um substrato para o transporte de Pglycoprotein (P-gp), mas é improvável que influencie a absorção do gefitinib, já que o P-gp está saturado em concentrações mais elevadas.

Metabolismo e Eliminação

Gefitinib sofre um metabolismo hepático extensivo em humanos, predominantemente por CYP3A4. Três locais de biotransformação foram identificados: metabolismo do grupo N-propoxymorpholino-, desmetilação do metoxisubstituinte na quinazolina, e desfluoração oxidativa do grupo fenil halogenado. Cinco metabólitos foram totalmente identificados em extratos fecais e o principal componente ativo foi o O-desmetil gefitinibe produzido pelo metabolismo CYP2D6 e foi responsável por 14% da dose.

Oito metabólitos foram identificados no plasma humano. Apenas o O-desmetil gefitinibe tem exposição comparável ao gefitinibe. Embora esse metabólito tenha atividade semelhante ao gefitinibe EGFR-TK no ensaio de enzimas isoladas, ele teve apenas 1/14 da potência do gefitinib em um dos ensaios baseados em células.

Gefitinib é clareado primariamente pelo fígado, com liberação total do plasma e meia-vida de eliminação de 48 horas após a administração intravenosa. A variabilidade entre sujeitos (coeficiente de variação) para a AUC em indivíduos saudáveis foi de 67%. A administração oral diária de gefitinib em pacientes com câncer resultou em um acúmulo duplo em comparação com a administração de dose única. As concentrações plasmáticas em estado estacionário são alcançadas dentro de 10 dias após a dosagem diária. A excreção do gefitinibe e seus metabólitos é predominantemente através das fezes (86%), com eliminação renal representando menos de 4% da dose administrada.

Populações específicas

Idade, sexo, peso corporal, etnia ou função renal

Análises farmacocinéticas da população sugerem que a idade, peso corporal, etnia (populações incluídas) ou clearance de creatinina (acima de 20 mL/min) do paciente não tem efeito clinicamente significativo na previsão do estado estável através da concentração de gefitinibe. As análises farmacocinéticas da população do Estudo 1 mostraram que as mulheres tiveram uma exposição 27% maior do que os homens; entretanto, essa diferença não foi identificada nas análises de outros estudos clínicos da gefitinibe. Nenhum ajuste de dose baseado no sexo do paciente é recomendado.

Imparidade hepática

A exposição sistêmica do gefitinib foi comparada entre pacientes com comprometimento hepático leve, moderado ou grave devido a cirrose (de acordo com a classificação Child-Pugh) e indivíduos saudáveis com função hepática normal (N=10/grupo). A exposição sistêmica média (AUC0-∞) foi aumentada em 40% nos pacientes com comprometimento leve, 263% nos pacientes com comprometimento moderado e 166% nos pacientes com comprometimento hepático grave. Em um estudo comparando 13 pacientes com metástases hepáticas e comprometimento hepático moderado com 14 pacientes com metástases hepáticas e função hepática normal, a exposição sistêmica do gefitinib foi semelhante .

CYP2D6 Metabolizador pobre

CYP2D6 metaboliza in vitro o gefitinib para O-desmetil gefitinib. Em metabolizadores saudáveis de CYP2D6 pobres, a concentração de O-desmetil gefitinibe não foi mensurável e a exposição média ao gefitinibe foi 2 vezes maior em comparação com os metabolizadores extensivos. Este aumento na exposição aos maus metabolizadores do CYP2D6 pode ser clinicamente importante porque algumas reacções adversas aos medicamentos estão relacionadas com uma maior exposição ao gefitinibe. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com um genótipo conhecido de mau metabolizador do CYP2D6, mas estes pacientes devem ser monitorizados de perto para reacções adversas. O impacto dos medicamentos inibidores do CYP2D6 na farmacocinética do gefitinibe não foi avaliado. Entretanto, precauções semelhantes devem ser usadas ao administrar inibidores de CYP2D6 com IRESSA devido à possibilidade de aumento da exposição nesses pacientes.

Uma análise exploratória de resposta de exposição mostrou um aumento na incidência de doença pulmonar intersticial (DPI) com um aumento maior que 2 vezes na exposição à gefitinibe.

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Interacções entre Drogas

Stress CYP3A4 Indutor

A administração concomitante de rifampicina (600 mg QD durante 16 dias), um forte indutor de CYP3A4, com gefitinibe (500 mg dose única no 10º dia de administração de gefitinibe) reduziu a AUC média de gefitinibe em 83% .

CYP3A4 Inibidor

A administração concomitante de itraconazol (200 mg QD durante 12 dias), um inibidor de CYP3A4, com gefitinibe (250 mg dose única no 4º dia de administração de itraconazol) a indivíduos saudáveis do sexo masculino, aumentou a média da AUC do gefitinibe em 80% .

Drogas que afetam o pH gástrico

Co-administração de altas doses de ranitidina com bicarbonato de sódio (para manter o pH gástrico acima do pH 5,0) a indivíduos saudáveis diminuiu o gefitinib AUC médio em 47% .

Em estudos com micrótomo hepático humano, o gefitinibe não teve efeito inibitório nas atividades de CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4 em concentrações que variaram de 2-5000 ng/mL. Na concentração mais elevada estudada (5000 ng/mL), o gefitinib inibiu o CYP2C19 em 24% e o CYP2D6 em 43%.

Exposição ao metoprolol, um substrato de CYP2D6, foi aumentada em 30% quando foi administrado no 15º dia de dosagem do gefitinib (500 mg diários durante 28 dias) em pacientes com tumores sólidos.

Estudos Clínicos

Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Estudo 1

A eficácia e segurança do IRESSA para o tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC metastático contendo EGFR exon 19 deleções ou mutações de substituição de L858R foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico, de braço único e aberto (Estudo 1). Um total de 106 pacientes com mutação EGFR metastática positiva recebeu IRESSA na dose de 250 mg uma vez por dia até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. A maior medida de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR) de acordo com RECIST v1.1, avaliada tanto por uma Revisão Central Independente Cega (BICR) quanto por investigadores. A duração da resposta (DOR) foi uma medida de desfecho adicional. Os pacientes elegíveis foram obrigados a ter uma deleção no EGFR exon 19 ou L858R, L861Q, ou mutação de substituição G719X e nenhuma mutação T790M ou S768I ou inserção exon 20 em amostras tumorais, conforme determinado prospectivamente por um ensaio clínico. As amostras tumorais de 87 pacientes foram testadas retrospectivamente usando o therascreen® EGFR RGQ PCR Kit.

As características da população estudada foram: mediana de idade 65 anos, idade 75 anos ou mais (25%), idade inferior a 65 anos (49%), branca (100%), feminina (71%), nunca fumantes (64%), WHO PS 0 (45%), WHO PS 1 (48%), WHO PS 2 (7%), e histologia do adenocarcinoma (97%). Sessenta pacientes tiveram exon 19 deleções (65%), 29 pacientes tiveram L858R de substituição (31%), enquanto dois pacientes tiveram tumores cada um com mutação de substituição L861Q ou G719X.

A duração mediana do tratamento foi de 8,0 meses. Os resultados da eficácia do Estudo 1 estão resumidos abaixo.

Tabela 3 – Resultados da Eficácia no Estudo 1

Parâmetro de Eficácia	Avaliação BICR1 (n=106)2	Avaliação do Investigador (n=106)
Taxa de Resposta Objetiva3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Taxa de resposta completa	0.9%	1.9%
Taxa de Resposta Parcial	49%	68%
Duração Média da Resposta (meses)	6.0	8.3
(95% CI)	(5.6, 11.1)	(7.6, 11.3)
1 BICR, Revisão Central Independente Cega 2 17 pacientes sem lesão alvo na linha de base detectada pelo BICR foram considerados não respondedores 3 Determinados por RECIST v 1.1

As taxas de resposta foram semelhantes em pacientes cujos tumores tiveram EGFR exon 19 deleções e exon 21 L858R mutações de substituição. Duas respostas parciais foram observadas em ambos os pacientes cujos tumores apresentaram mutação de substituição G719X com duração de resposta de pelo menos 2,8 meses e 5,6 meses, respectivamente. Um dos dois pacientes cujos tumores tiveram mutação de substituição L861Q também alcançou uma resposta parcial com duração de resposta de pelo menos 2,8 meses.

Estudo 2

Os resultados do Estudo 1 foram suportados por uma análise exploratória de um subconjunto de um ensaio randomizado, multicêntrico e aberto (Estudo 2) conduzido em pacientes com histologia do adenocarcinoma metastático NSCLC recebendo tratamento de primeira linha. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receberem IRESSA 250 mg oralmente uma vez por dia ou até 6 ciclos de carboplatina/paclitaxel. Os resultados de eficácia incluíram sobrevida sem progressão (PFS) e taxa de resposta objetiva (ORR), conforme avaliado pelo BICR.

A população do subgrupo consistiu de 186 de 1217 pacientes (15%) determinados como EGFR positivos pelo mesmo ensaio clínico utilizado no Estudo 1 e tiveram exames radiográficos disponíveis para uma avaliação retrospectiva pelo BICR. Neste subconjunto, havia 88 pacientes tratados com IRESSA e 98 pacientes tratados com carboplatina/paclitaxel.

As características demográficas e basais deste subconjunto foram a mediana da idade de 59 anos, 75 anos ou mais (7%), idade inferior a 65 (70%), asiática (100%), feminina (83%), nunca fumantes (96%), histologia do adenocarcinoma (100%) e PS 0-1 (94%).

A mediana da duração do tratamento dos pacientes tratados com IRESSA foi de 9,8 meses. A relação de risco para PFS favoreceu os pacientes tratados com IRESSA com uma mediana de PFS de 10,9 meses para os pacientes tratados com IRESSA e 7,4 meses para os pacientes tratados com carboplatina/paclitaxel, conforme avaliado pelo BICR. Além disso, a taxa de resposta objetiva foi de 67% (IC 95%: 56, 77) para os pacientes tratados com IRESSA e 41% (IC 95%: 31, 51) para os pacientes tratados com carboplatina/paclitaxel, com base na avaliação da BICR. O tempo médio de resposta foi de 9,6 meses para os pacientes tratados com IRESSA e 5,5 meses para os pacientes tratados com carboplatina/paclitaxel.