4.3.1 Breve visão geral da IL-5
IL-5 foi descoberta durante os experimentos por Schimpl e Wecker (1972), que estavam investigando culturas de linfócitos tratados com concanavalina A. Inicialmente, a IL-5 foi designada como fator de substituição de células T (TRF) porque foi demonstrado que ativava a diferenciação das células B na ausência de células T. Outras pesquisas revelaram que a TRF tem muitas outras funções, como a regulação da síntese de imunoglobulina, bem como a influência nas células T, eosinófilos e basófilos. Devido à similaridade com outras ILs, ela acabou sendo renomeada como “interleucina 5” (Takatsu et al., 1988).
IL-5 representa uma proteína homodimérica de 15 kDa composta por dois motivos de feixe helicoidal. Uma transcrição primária de 30 kDa de IL-5 requer uma clivagem proteolítica adicional para formar uma proteína madura de 134 aminoácidos. A IL-5 é geralmente conhecida por ser produzida por eosinófilos, basófilos, linfócitos CD4+ Th2, células progenitoras CD34+, mastócitos, células T assassinas naturais invariantes, e células Reed Sternberg (Sehmi et al., 1997; Phillips et al., 2003; Sakuishi et al., 2007; Takatsu, 2011). A produção de IL-5 pode ser desencadeada por vários alergênios ou bactérias (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis ou Toxocara canis). O efeito biológico da IL-5 é exercido através do receptor da IL-5, que é expresso onipresentemente no corpo humano (Takaki et al., 1990). Como foi mencionado anteriormente, o receptor é composto por uma subunidade comum βc e uma subunidade única IL-5α. A citocina liga-se especificamente a esta última subunidade, mas a transição de um sinal é impossível sem uma primeira. Curiosamente, diferentes vias de sinalização são encontradas para serem acionadas pela IL-5 em diferentes células. Sabe-se que nas células B, a IL-5 age através de PI3K, Jak2, Btk tirosina kinases, Vav, Shc e HS1 (Sato et al., 1994; Adachi e Alam, 1998), enquanto que nos eosinófilos tem sido relatado ativar os caminhos Jak2/Stat1, Lyn, MAPK, PI3K e Syk (Pazdrak et al., 1995; Yousefi et al., 1996; Adachi e Alam, 1998). Os genes que codificam a IL-5 compartilham o mesmo agrupamento com os genes IL-3, IL-4, IL-13 e GM-CSF em ratos e humanos (Le Beau et al., 1989).
As funções biológicas da IL-5 são muito diversas, e por isso mencionaremos brevemente apenas as funções básicas. Primeiro, a IL-5 é considerada como um fator importante para o crescimento e diferenciação das células T ativadas e células B. Segundo, ela tem um profundo impacto na diferenciação, ativação, sobrevivência e proliferação de eosinófilos (Takatsu et al., 1994; Takatsu e Nakajima, 2008). Foi demonstrado que ratos com deficiência de IL-5 diminuíram o número de eosinófilos circulantes e não conseguem implementar resposta eosinófila às infecções (Foster et al., 1996; Kopf et al., 1996). Terceiro, esta citocina é amplamente conhecida por atrair eosinófilos, assim como por prevenir a apoptose (Ochiai et al., 1997; Hamelmann et al., 1999; Tomaki et al., 2000). Em quarto lugar, a produção de IL-5 foi significativamente aumentada pela IL-2. Em particular, a estimulação com IL-2 contribuiu profundamente para a síntese de IL-5 em um subconjunto específico de células patch de Peyer, tanto in vitro quanto in vivo (Kuraoka et al., 2004). Além disso, a IL-5, por sua vez, é capaz de aumentar a produção mediada por IL-2 de células T citotóxicas e estimular a liberação do mediador dos basófilos (Huston et al., 1996). Em quinto lugar, foi encontrada superexpressão de IL-5 associada ao aumento acentuado dos níveis circulantes de IgM, IgA e IgE, o que sugere que esta citocina contribui para uma grande alteração no perfil imunológico (Tominaga et al., 1991). Como visto pelos dados acima mencionados, a IL-5 é de grande significado biológico. Finalmente, deve-se notar que a revisão feita por Takatsu (2011) resume o conhecimento da estrutura, funções e sinalização da IL-5 e, portanto, pode ser recomendada para leitura posterior.
Agora, acredita-se que a IL-5 desempenha um papel em uma ampla gama de doenças. O uso de terapia com anticorpos anti-IL5 demonstrou uma potencial eficácia em pacientes com asma, dermatite atópica, polipose nasal, síndrome hipereosinofílica, esofagite eosinofílica e síndrome de Churg-Strauss (revisado por Corren, 2012). Em relação às doenças malignas, os estudos são escassos e limitados. Vamos resumi-los e discuti-los brevemente.