5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação.
Ácido tranexâmico é um inibidor competitivo da ativação do plasminogênio e em concentrações muito mais elevadas um inibidor não competitivo do plasmin, implicando assim que o ácido tranexâmico interfere no processo fibrinolítico da mesma forma que o ácido aminocapróico. O ácido tranexâmico é cerca de 10 vezes mais potente in vitro do que o ácido aminocapróico.
Ácido tranexâmico liga-se mais fortemente do que o ácido aminocapróico tanto aos pontos fortes como fracos da molécula de plasminogênio numa proporção correspondente à diferença de potência entre os compostos.
Ácido tranexâmico numa concentração de 1 mg/mL não agrega plaquetas in vitro. O ácido tranexâmico em concentrações de até 10 mg/mL de sangue não tem influência na contagem de plaquetas, no tempo de coagulação ou em vários fatores de coagulação no sangue total ou no sangue citrato em indivíduos normais. Por outro lado, o ácido tranexâmico em concentrações de 1 mg/mL e 10 mg/mL de sangue prolonga o tempo de trombina.
Dados farmacodinâmicos clínicos que examinaram o efeito in vivo do ácido tranexâmico nos fatores protrombóticos e fibrinolíticos mostraram alterações similares nos complexos anti-trombina (ATIII e TAT) e anti-plasmina (α2-PI e α2-PIP) tanto nos pacientes tratados com ácido tranexâmico quanto nos placebo em cirurgia cardíaca. Um estudo envolvendo artroplastia total do joelho, PF1 e 2 níveis de fatores de coagulação aumentaram de forma similar tanto no ácido tranexâmico quanto nos pacientes que receberam placebo.
D-Níveis de dímeros foram significativamente menores durante e até 24 horas após a cirurgia em pacientes tratados com ácido tranexâmico em comparação com placebo. A Fibrin Split Products (FSP) aumentou significativamente nos pacientes que receberam placebo. Estes resultados sugerem que o ácido tranexâmico inibe a fibrinólise em comparação com controles não-ativos em cirurgia cardíaca. Em um estudo envolvendo artroplastia de joelho, não houve evidência de inibição na fibrinólise do sangue periférico em pacientes tratados com ácido tranexâmico ou placebo. No entanto, houve evidência de inibição da fibrinólise no sangue da ferida em pacientes tratados com ácido tranexâmico em comparação com placebo.
Ensaios clínicos clínicos clínicos.
A eficácia do ácido tranexâmico para uso em cirurgia cardíaca de adultos, artroplastia total de joelho e quadril, bem como em cirurgia cardíaca pediátrica foi estabelecida através de meta-análise de dados de ensaios clínicos publicados, randomizados, placebo ou ensaios clínicos controlados não-ativos. As medidas de resultado utilizadas nas meta-análises para todos os ambientes cirúrgicos foram a redução da perda média de sangue pós-operatória (resultado primário) e a redução do risco de transfusão de sangue ou de produtos sanguíneos (resultado secundário), em comparação com o grupo controle. As estimativas do efeito do desfecho primário são expressas como a diferença média da perda de sangue pós-operatória (ml) entre os grupos de tratamento, assim como a economia na perda de sangue (%). A economia na perda sanguínea é definida como a diferença % entre a perda sanguínea do grupo controle e do grupo ácido tranexâmico.
As análises para determinar a eficácia do ácido tranexâmico foram realizadas agrupando os pacientes por faixa de dose total, bem como a perda sanguínea média, versus o grupo controle não-ativo. O “grupo controle” ou “grupo controle” é definido como aqueles pacientes que receberam um placebo salino ou pacientes que não receberam tratamento antifibrinolítico.
Os estudos foram agrupados em quatro categorias de dose com base na dose total administrada, ou seja, < 20 mg/kg, 20-50 mg/kg, 51-100 mg/kg e > 100 mg/kg. Os grupos de perda de sangue nas meta-análises foram < 300 mL, 300-600 mL, 601-900 mL e > 900 mL. A perda média de sangue versus o grupo controle foi uma medida de substituição do risco cirúrgico subjacente. A heterogeneidade por dose total foi significativa devido à variedade de doses e regimes de dosagem utilizados nos estudos conjuntos. O subgrupo por categorias de perda sanguínea reduziu ou minimizou a heterogeneidade causada pelo agrupamento de procedimentos cirúrgicos de complexidade substancialmente diferente, bem como diferenças no manejo pós-operatório do paciente.
A cirurgia cardíaca adulta.
Um total de 2112 pacientes cardíacos adultos foram tratados com ácido tranexâmico em 53 estudos prospectivos, randomizados, controlados (placebo ou sem tratamento antifibrinolítico) na literatura revisada por pares. Destes 53 estudos, 37 foram estudos controlados com placebo. Em todos esses 37 estudos, foram relatados média e desvio padrão ou intervalos de confiança, o que permitiu o agrupamento de resultados para meta-análise. Nesses 37 estudos, houve 1525 pacientes tratados com ácido tranexâmico e 1480 pacientes no grupo controle.
A idade média dos pacientes nos estudos variou entre 44 e 75 anos. Em 33 estudos que relataram proporção de sexo dos pacientes, 69% eram homens e 31% eram mulheres. Os medicamentos mais utilizados por esses pacientes foram β-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio, aspirina e AINEs. Além da aspirina, AINE e anti-coagulantes, o uso de medicações antes da cirurgia foi pouco descrito nos estudos.
A porcentagem de ruptura dos vários procedimentos cirúrgicos foi 70% de revascularização do miocárdio (CRM), 16% de troca valvar, 5% de CRM mais troca valvar e 9% composta do seguinte: revascularização do miocárdio repetida, troca valvar repetida, reparo atrio-septal ou dissecção aórtica ou aneurisma.
O procedimento de circulação extracorpórea foi similar em estudos com pacientes heparinizados ao tempo de coagulação ativado (TCA) > 400 ou 480 segundos durante a cirurgia e revertido com protamina após fechamento do tórax. A CEC foi levemente hipotérmica (aproximadamente 32°C), exceto naqueles estudos destinados a estudar o efeito da perfusão normotérmica na perda sanguínea pós-operatória e preservação plaquetária. Os tempos de CEC foram geralmente relatados nos estudos e variaram de 1-2 horas.
Existiram 2 meta-análises do efeito do ácido tranexâmico na perda sanguínea pós-operatória para cirurgia cardíaca (“duplicatas removidas” e “duplicatas incluídas”). Os resultados para a comparação entre o ácido tranexâmico e o controle placebo apresentados abaixo são as meta-análises “duplicatas removidas”. Os resultados foram semelhantes para “duplicates removed” e “duplicates included” sugerindo que não ocorreu nenhum viés significativo, a partir da inclusão repetida dos mesmos dados de controle, na meta-análise “duplicates included”.
Em doses de ácido tranexâmico que variaram de 18-188 mg/kg de dose total, a perda sanguínea pós-operatória foi reduzida em 240 mL em comparação ao controle. Para o grupo de 20-50 mg/kg de dose total, a redução na perda sanguínea pós-operatória foi de 225 mL , em comparação com o controle. Similaridade na eficácia entre uma dose total variando entre 20-50 mg/kg e uma dose total variando entre 18-188 mg/kg, resultou na dose total recomendada de 24 mg/kg para cirurgia cardíaca de adultos (baseada em um procedimento cirúrgico de 2 horas). Esta também foi a dose mais comumente utilizada na literatura publicada: < 20 mg/kg (377 de 1525 pacientes), 20-50 mg/kg (487/1525 pacientes), 51-100 mg/kg (269/1525 pacientes) e > 100 mg/kg (392/1525 pacientes).
Categorizada por perda de sangue, ácido tranexâmico (dose total 20-50 mg/kg), redução da perda de sangue pós-operatória nas categorias 300-600 mL, 601-900 mL e > 900 mL controlam a perda de sangue nas categorias 134 mL, 256 mL e 370 mL contra a perda de sangue média do grupo controle de 487 mL, 761 mL e 1060 mL, respectivamente. A economia média na perda de sangue expressa como porcentagem foi de 27,1% com a categoria 300-600 mL, 33,9% com a categoria 600-900 mL e 34,4% com a categoria > 900 mL, respectivamente. Embora a diferença absoluta na perda sanguínea pós-operatória tenha aumentado nas categorias de perda sanguínea, a semelhança da redução percentual nas várias categorias acima sugere que a mesma dose pode ser usada em procedimentos cirúrgicos de baixo e alto risco.
Trinta e cinco dos 37 estudos também relataram o risco relativo de transfusão versus controle. A redução do risco relativo devido ao ácido tranexâmico (20-50 mg/kg de dose total) foi de 28% (RR = 0,72 . A redução geral do risco relativo de transfusão devido ao ácido tranexâmico (12-150 mg/kg dose total) foi de 29% (RR = 0,71 ).
Os resultados de uma meta-análise que combinou 22 estudos e examinou o risco de reoperação devido a sangramento não controlado, indicou que na categoria de maior perda de sangue (> 900 mL), houve uma redução de risco de 3,3% a favor dos pacientes com ácido tranexâmico, em comparação com placebo. Em média, o ácido tranexâmico abolirá a necessidade de reoperação por sangramento não controlado em 1 em cada 33 pacientes.
Artroplastia total do joelho adulta.
Dezesseis estudos prospectivos, randomizados, placebo ou não-ativos controlados foram identificados a partir da literatura publicada em revisão por pares. Dos 16 estudos, 11 foram agrupados para determinar a eficácia do ácido tranexâmico na redução da perda sanguínea pós-operatória (resultado primário) e do risco de transfusão (resultado secundário) em pacientes submetidos à artroplastia total de joelho. Apenas a meta-análise “duplicatas incluídas” foi realizada como uma estimativa do efeito do ácido tranexâmico na perda sanguínea pós-operatória da artroplastia total do joelho. Os 11 estudos incluíram 365 pacientes tratados com ácido tranexâmico e 390 pacientes controle não-ativos.
A idade média dos pacientes nos estudos variou entre 65 e 77 anos. A proporção de mulheres para homens foi de 65,9% contra 34,1%. A cirurgia foi realizada utilizando um torniquete inflado e exsanguinação do local da operação. Tanto próteses cimentadas como não cimentadas foram utilizadas. Os pacientes foram instruídos a parar de tomar aspirina de 1-14 dias antes da cirurgia. Todos os pacientes receberam heparina de baixo peso molecular (LMWH) ou aspirina após a cirurgia para profilaxia contra tromboses. Três dos 16 estudos relataram que os pacientes receberam fisioterapia a partir do 1º dia pós-cirúrgico. O ácido tranexâmico foi administrado antes da liberação do torniquete em todos os estudos incluídos na meta-análise.
Dos 365 pacientes tratados com ácido tranexâmico incluídos na meta-análise, 34,5% dos pacientes receberam uma dose total de ácido tranexâmico < 20 mg/kg, 43% receberam 20-50 mg/kg e 22,5% dos pacientes receberam doses > 100 mg/kg. Nenhum paciente recebeu uma dose total de ácido tranexâmico entre 51-100 mg/kg. No grupo em que a dose total de ácido tranexâmico variou de 14-150 mg/kg, a redução global da perda sanguínea pós-operatória foi de 331 mL em relação ao controle. Resultados semelhantes foram obtidos para o grupo em que foi administrada dose total de 20-50 mg/kg 345 mL e para o grupo em que foi administrada dose total > 100 mg/kg 359 mL , sugerindo eficácia semelhante para estes dois grupos de tratamento.
Categorizada por perda sanguínea controle, a redução na perda sanguínea pós-operatória para pacientes tratados com ácido tranexâmico foi de 214 mL na categoria 300-600 mL e 557 mL para a categoria > 900 mL. A perda média de sangue no grupo controle foi de 448 mL na categoria 300-600 mL e 1329 mL na categoria > 900 mL, o que equivale a uma economia de sangue de 47,5% e 41,9%, respectivamente. Não houve dados na categoria < 300 mL ou 600-900 mL.
A meta-análise para determinar a redução relativa do risco transfusional incluiu 15 estudos conjuntos de 487 pacientes tratados com ácido tranexâmico e 514 pacientes do grupo-controle. Os resultados desta meta-análise demonstraram que o risco relativo global de receber uma transfusão de sangue em pacientes aos quais foi administrada uma dose total de ácido tranexâmico de 14-150 mg/kg, foi significativamente reduzido em 64%, (RR = 0,36 ), em comparação com os pacientes do grupo controle. A média desta faixa de dose total foi de 55 mg/kg (14-150 mg/kg) e é semelhante à dose total recomendada de 60 mg/kg.
A dose total recomendada de 60 mg/kg compreende uma dose inicial de 15 mg/kg antes da incisão cutânea e doses repetidas de 15 mg/kg em intervalos de 8 horas. Um regime de dosagem intermitente é recomendado para que a necessidade de dosagem subsequente seja baseada em avaliações de perda de sangue em curso. A maioria dos pacientes requer uma cobertura anti-fibrinolítica mantida durante as primeiras 24 horas de pós-operatório. Uma quarta dose de 15 mg/kg pode ser administrada se for observada uma perda de sangue clinicamente significativa às 24 horas. Espera-se que a eficácia da dose recomendada seja comparável à da dose total de 20-50 mg/kg e à dose total > 100 mg/kg. A comparabilidade da dose recomendada com o regime de dosagem mais comumente utilizado em estudos publicados, que consistiu de 15 mg/kg de bolus a cada 8 horas, começando imediatamente ou até 30 minutos antes da liberação do torniquete com cobertura fibrinolítica mantida nas primeiras 24 horas pós-operatórias, sugere que a dose recomendada é a dose mais apropriada para fornecer cobertura fibrinolítica peri-operatória quando ocorre a principal perda de sangue.
Artroplastia total de quadril adulta.
Onze estudos prospectivos, randomizados, cegos, placebo ou não-ativos controlados foram reunidos em uma meta-análise para determinar a eficácia do ácido tranexâmico na redução da perda sanguínea pós-operatória (resultado primário) e do risco de transfusão (resultado secundário) em pacientes submetidos à artroplastia total de quadril. Não foram incluídas “duplicatas” na meta-análise dos estudos combinados em artroplastia total do quadril.
Dos 11 estudos, 10 incluíram pacientes submetidos a artroplastia total do quadril para o tratamento da osteoartrose ou osteonecrose e 1 foi para pacientes que fizeram artroplastia do quadril para reparar a fratura do quadril. Os 11 estudos incluíram 262 pacientes tratados com ácido tranexâmico. Destes pacientes, 203 (72,0%) receberam doses totais de ácido tranexâmico na faixa de 10-15 mg/kg e o restante recebeu 20-30 mg/kg. Foram 274 pacientes de controle não-ativos. Não houve estudos na meta-análise que utilizaram ácido tranexâmico na dose total recomendada de 60 mg/kg.
A idade média dos pacientes nos estudos variou de 44-73 anos. Um número semelhante de homens (48,7%) e mulheres (51,3%) foram incluídos nos estudos. Sete estudos relataram que os pacientes foram solicitados a parar de tomar AINE de 1-7 dias antes da cirurgia. Esses 7 estudos também relataram que pacientes receberam HBPM como profilaxia contra trombose. Três estudos declararam expressamente que não foi utilizado nenhum regime de HBPM e em um estudo não foi fornecida nenhuma informação.
Overall, ácido tranexâmico (10-30 mg/kg dose total), reduziu a perda sanguínea pós-operatória em 159 mL versus controle. A perda sanguínea pós-operatória foi reduzida em 144 mL para a faixa de 10-19 mg/kg de dose total e 239 mL para a faixa de 20-30 mg/kg de dose total. A redução da perda de sangue não foi clinicamente significativa (1 unidade de sangue) para aqueles pacientes que receberam uma dose total < 20 mg/kg, ou naqueles que receberam uma dose única de 10 mg/kg sem repetir doses ou infusão. Essas doses foram consideradas inadequadas para garantir a manutenção dos níveis plasmáticos na ou acima da IC50 para antifibrinólise. Houve uma tendência à melhoria na redução da perda de sangue com doses totais > 20 mg/kg e para doses administradas durante um período prolongado. Uma redução clinicamente significativa da perda sanguínea só foi observada quando foi administrada uma dose total de 30 mg/kg.
Reduções na perda sanguínea pós-operatória, por categorias de perda sanguínea controle, foram 119 mL para a categoria 300-600 mL, 269 mL para a categoria 600-900 mL, e 292 mL para a categoria > 900 mL para pacientes aos quais foi administrado ácido tranexâmico. Os valores médios de perda sanguínea do grupo controle para as mesmas categorias de perda sanguínea foram de 425 mL, 789 mL e 974 mL, respectivamente. A economia na perda sanguínea devido ao ácido tranexâmico foi de 28,0%, 34,1% e 30,0%, respectivamente. Estes resultados sugerem que o ácido tranexâmico é provavelmente mais efetivo em pacientes com risco de maior perda sanguínea de volume (> 600 mL) do que em pacientes com risco de menor perda sanguínea de volume.
Resultados da meta-análise de 10 estudos que foram agrupados, relataram que o ácido tranexâmico (10-30 mg/kg de dose total) reduziu o risco de transfusão sanguínea alogênica em 40% (RR: 0,60 , p = 0,001), em comparação ao controle. Os grupos 10-19 mg/kg e 20-30 mg/kg de ácido tranexâmico reduziram o risco de transfusão de sangue em 41% e 42%, respectivamente, em relação ao controle.
Existem poucos estudos de seleção de dose bem desenhados em artroplastia de quadril. Seis estudos incluídos na meta-análise não utilizaram doses suficientemente altas para controlar adequadamente a perda de sangue. Estudos farmacocinéticos publicados em artroplastia de quadril mostram que uma dose total de 20 mg/kg de ácido tranexâmico, dada como dose inicial de 10 mg/kg que foi repetida 3 horas depois, era muito baixa para manter os níveis plasmáticos de 10 microgramas/mL durante 8 horas. Estudos in vitro mostraram um regime de dosagem compreendendo 10 mg/kg como dose inicial seguida de uma infusão de 1 mg/kg de ácido tranexâmico, deve manter os níveis plasmáticos no IC50 ou acima dele para antifibrinólise (ver secção 5.2 Propriedades farmacocinéticas). A meta-análise de estudos publicados sugere que o regime de dosagem recomendado na cirurgia do joelho é eficaz na redução da perda de sangue e da necessidade de transfusão de sangue. Como as respostas hemostáticas da cirurgia de quadril e joelho são muito semelhantes, espera-se que o mesmo regime de dosagem seja eficaz para cirurgia de quadril.
Cirurgia cardíaca pediátrica.
Seis estudos prospectivos, randomizados, placebo ou não ativos controlados em cirurgia cardíaca pediátrica foram identificados na literatura revisada por pares. Os 6 estudos incluíram 247 pacientes tratados com ácido tranexâmico, dos quais 130/247 receberam doses totais de 20-50 mg/kg. Três estudos, representando 165/247 (66,8%) de pacientes tratados com ácido tranexâmico, relataram informações suficientes para inclusão na meta-análise. Foram 76 pacientes não-ativos controle, incluídos na meta-análise.
A idade média dos pacientes nos estudos variou de 1 dia a 15 anos de idade. O peso médio das populações estudadas variou de 3 a 60 kg. O sexo dos pacientes foi relatado em 2 estudos, sendo que destes, 74,2% (121/163) eram do sexo masculino.
Todas as cirurgias foram realizadas com CEC. Os estudos que descreveram o procedimento de CEC utilizaram a heparinização durante a cirurgia, revertida com protamina no fechamento do tórax. Dois estudos relataram a utilização de protocolos transfusionais, dois relataram não utilizar protocolos e dois não comentaram.
As análises para determinar a eficácia foram realizadas e agrupadas por idade, dose total e regime de dose. O efeito do ácido tranexâmico na perda sanguínea pós-operatória para cirurgia cardíaca incluiu 2 meta-análises (“duplicatas removidas” e “duplicatas incluídas”). Os resultados das comparações do ácido tranexâmico versus placebo-controle apresentados abaixo são as metanálises “duplicatas removidas”.
Distribuição dos pacientes por faixa etária foi de 2,9% para < 2 anos, 56,6% para 2-4 anos e 40,5% para > 4 anos. Quando agrupados por dose total de ácido tranexâmico, 17% receberam < 20 mg/kg, 80% receberam 20-50 mg/kg e 3% receberam > 100 mg/kg. O regime de dose mais comum foi uma dose pré-cirúrgica única (50%), o regime mais comum seguinte incluiu uma dose pré-cirúrgica e uma dose pós-cirúrgica (32%) e o regime menos comum incluiu uma dose pré-cirúrgica e uma dose de manutenção (18%).
Perda de sangue pós-operatória (40-220 mg/kg dose total) foi reduzida em 9,0 mL/kg . Quando dada uma dose total de 20-50 mg/kg, a perda média de sangue no grupo controle foi de 36,8 mL, representando uma economia de sangue de 31% para pacientes tratados com ácido tranexâmico.
Por faixa etária, as reduções na perda de sangue pós-operatória devido ao ácido tranexâmico foram de 14,1 mL/kg na faixa etária < 2 anos; 10,7 mL/kg na faixa etária de 2-4 anos e 10,8 mL/kg na de > 4 anos, em relação ao controle. Os valores médios de perda sanguínea do grupo controle foram 37,9 mL/kg, 39,2 mL/kg e 31,6 mL/kg nas categorias de grupo < 2 anos, 2-4 anos e > 4 anos, respectivamente. Isso representa uma economia de 28,2%, 27,5% e 44,6% com p = 0,3, p = 0,001 e p = 0,03, respectivamente.
Apenas um dos três estudos relatou dados suficientes para análise da redução do risco de transfusão de sangue. Deste estudo, o tratamento combinado com ácido tranexâmico (18-50 mg/kg de dose total) reduziu o uso de hemácias embaladas em 24 horas em 5,0 mL/kg em relação ao placebo. Os resultados de um estudo que não foi incluído na meta-análise mostraram uma redução na perda sanguínea pós-operatória de 29% em crianças pesando < 15 kg, mas as necessidades de hemácias embaladas foram maiores em pacientes tratados com ácido tranexâmico do que com placebo (ver Tabela 9). Não houve meta-análise examinando o risco relativo de transfusão sanguínea em pacientes com ácido tranexâmico e controle.
Como a validade da meta-análise é questionável devido ao pequeno número de pacientes, os resultados devem ser interpretados cautelosamente. Os resultados dos estudos clínicos relevantes podem ser mais informativos quando examinados individualmente e foram resumidos na Tabela 9.
Apenas um estudo incluído na meta-análise examinou o efeito de diferentes doses de ácido tranexâmico sobre a perda sanguínea pós-operatória e as necessidades de produtos sanguíneos. Neste estudo, 150 crianças foram designadas, 30 por grupo, aos seguintes 5 grupos: grupo A: o grupo controle (que não recebeu ácido tranexâmico); grupo B: que recebeu 50 mg/kg de ácido tranexâmico na indução anestésica; grupo C: 10 mg/kg na indução seguida de uma infusão de 1 mg/kg/h; grupo D: 10 mg/kg na indução, 10 mg/kg no bypass e 10 mg/kg após protamina; grupo E: 20 mg/kg na indução e após protamina.
Entre os 4 grupos que receberam ácido tranexâmico, o grupo D (dose tripla) teve os melhores resultados (redução na perda sanguínea pós-operatória de 16 mL/kg e % de economia de sangue de 44%). Em seguida, o grupo E (dose dupla) e o grupo B (dose única em bolus) apresentaram os piores resultados (redução da perda sanguínea pós-operatória de 5 mL/kg e % de economia de sangue de 14%), ou seja, o regime mais eficaz foi o que compreende 10 mg/kg na indução, 10 mg/kg no bypass e 10 mg/kg após a protamina (ver resultados na Tabela 9).
A dose recomendada, uma dose total de 20 mg/kg, dada como dose de 10 mg/kg em bolo pré-cirúrgico e uma dose repetida de 10 mg/kg após CEC, é semelhante à utilizada na cirurgia cardíaca de adultos. Esta está dentro da faixa de dose mais comumente utilizada, de 20-50 mg/kg. O regime de dosagem também é consistente com os dados em cirurgia cardíaca de adultos, que indicaram que os melhores resultados foram alcançados por um regime de dosagem compreendendo uma dose pré-cirúrgica seguida por uma dose repetida para que os níveis plasmáticos na faixa antifibrinolítica sejam mantidos durante a cirurgia (ver Seção 4.4 Advertências e Precauções Especiais de Uso, Uso Pediátrico; Seção 4.2 Dose e Método de Administração, Cirurgia Cardíaca Pediátrica).