IIPhD, Professor Assistente do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da FMB – Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brasil

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ABSTRACT

Existem vários efeitos adversos mucocutâneos comuns relacionados à quimioterapia, seja por ação citotóxica direta ou por hipersensibilidade aos fármacos. Os autores relatam inflamação em múltiplas queratoses seborréicas após quimioterapia com gemcitabina em um paciente sob tratamento para câncer pancreático. Além disso, discutem a benignidade relativa deste evento e alertam para a necessidade de identificar corretamente os efeitos adversos sistêmicos induzidos pela quimioterapia na pele.

Keywords: Agentes antineoplásicos; agentes antineoplásicos/efeitos adversos; queratose seborréica; inibidores da síntese do ácido nucleico

INTRODUÇÃO

Ceratoses seborréicas ou verrugas seborréicas são lesões cutâneas benignas comuns na idade adulta, originadas da epiderme, geralmente acastanhadas, e sua principal característica é a proeminência folicular, com formação de pseudocistos em pseudo-abertos foliculares. O tórax é o local mais afetado, mas podem ocorrer em qualquer região cutânea 1,

A sua etiologia é desconhecida, com forte associação familiar, sendo mais comuns entre os caucasianos. Tem sido postulado recentemente que fatores de crescimento epidérmico participam de sua gênese.

Alguns eventos inflamatórios, como eczemas, e quimioterapia de neoplasias internas podem levar ao aparecimento de queratoses seborréicas ou promover sua inflamação 2.

O uso crescente de novas drogas quimioterápicas resulta em novos efeitos adversos sobre a pele ou outras áreas do corpo. Os análogos nucleósidos (NA), incluindo gemcitabina, são conhecidos por causar inflamação súbita das queratoses seborreicas 3,4,5,6. Inflamação de queratoses actínicas e carcinomas de células escamosas também estão relacionadas com outros agentes quimioterápicos 7,

Os autores apresentam um caso de inflamação de queratoses seborréicas após o uso de gemcitabina, em um paciente em tratamento de câncer pancreático.

RELATO DO CÁLCULO

Uma mulher branca de 58 anos apresentou icterícia súbita e foi submetida a ultra-sonografia abdominal, que demonstrou dilatação do canal de Wirsung, edema pancreático e coledocolitíase. Foi realizada cirurgia de derivação biliodigestiva e retirada a vesícula biliar. Os níveis do marcador tumoral CA 19,9 foram elevados e drasticamente reduzidos em meses após a derivação cirúrgica.

Quatro meses depois, uma tomografia computadorizada de controle mostrou uma massa em expansão na cabeça do pâncreas, associada a trombose e invasão dos vasos circunvizinhos, e a cirurgia não foi considerada devido ao seu alto risco. Enquanto isso, o marcador tumoral CA 19,9 apresentou um aumento expressivo.

Cytoreductive treatment was indicated using quimiotherapy with gemcitabine. Após a segunda sessão apresentou prurido intenso em múltiplas queratoses seborréicas pré-existentes no tronco superior, que se tornaram edematosas, eritematosas e escamosas (Figuras 1 e 2).

> O exame histopatológico demonstrou queratose seborreica com inflamação na derme subjacente, sem evidências de tecido pancreático neoplásico nas lesões (Figura 3).

Apresentada em anti-histamínicos orais e corticosteróide de potência média tópica, com controle completo do quadro clínico e sem necessidade de interrupção das sessões de quimioterapia.

DISCUSSÃO

Os medicamentos quimioterápicos são amplamente utilizados no tratamento de neoplasias e doenças auto-imunes como agente principal ou adjuvante 2. Muitas vezes causam vários efeitos adversos e alguns são dose-dependentes (Quadro 1).

Tal efeito pode ocorrer devido à ação tóxica direta, que é o mecanismo mais freqüente (causando, por exemplo, estomatite e alopecia), indução de inflamação e hipersensibilidade 1,2,8.

Os tecidos com alta taxa de renovação celular, como a pele e sua adnexa, estão frequentemente envolvidos, levando a uma qualidade de vida prejudicada 7.

Alguns efeitos são previsíveis, tais como estomatite erosiva, úlcera afta ou alopecia devido ao efluente anágeno. Outros são mais raramente observados, como hiperpigmentação da pele e inflamação de tumores benignos da pele.

Existem alguns padrões de efeitos adversos causados por agentes quimioterápicos específicos, incluindo dermatite flagelada induzida por bleomicina 9 e erupções acneiformes induzidas por inibidores do fator de crescimento epidérmico, que representam sinais de boa evolução terapêutica 10.

Existem raros casos relatados na literatura de inflamação de queratoses seborréicas induzidas por NA (citarabina) utilizadas para tratar pacientes com neoplasias malignas, principalmente hematológicas e pulmonares 3,5,6,8.

Gemcitabina, prescrita no caso relatado, é um análogo nucleosídeo recente usado como agente antineoplásico. Atua após fosforilação no meio intracelular, inibindo a enzima ribonucleotídeo redutase e incorporando ao cordão de DNA que está em duplicação. Portanto, ela bloqueia a divisão celular entre as fases G1 e S do ciclo celular, resultando na morte celular 11,

O mecanismo completo deste processo não foi totalmente compreendido. Presume-se que a inflamação das queratoses seborreicas ocorre como um efeito citotóxico direto nos queratinócitos. Outra explicação possível seria que o tumor libera peptídeos de crescimento e a droga quimioterápica interrompe este ciclo, levando à inflamação, justificando assim a gênese do sinal do Leser-Trelat 10. Entretanto, não se pode descartar a existência de fenômenos de hipersensibilidade, considerando que o infiltrado linfocitário dérmico está associado à inflamação destas lesões cutâneas.

Quando um análogo nucleósido causa inflamação apenas em pequenas queratoses seborreicas, pode clinicamente imitar o herpes zoster disseminado 3. Lesões maiores preservam as características da queratose seborréica mesmo quando inflamadas, e ajudam a diferenciar de outras doenças vesiculares. O exame histopatológico também pode contribuir para o diagnóstico desses casos.

Uma parte das drogas mencionadas, 5-fluorouracil, docetaxel, vincristina, doxorubicina, dactinomicina e cisplatina também pode causar inflamação nas queratoses seborréicas 4.

Ex erupções cutâneas, exantemas virais, infecções fúngicas e bacterianas, metástases cutâneas de neoplasias primárias são diagnósticos diferenciais a serem considerados 7,8.

Se a reação for autolimitada, o uso de NA não é contra-indicado em caso de inflamação de queratoses seborréicas induzidas pelos agentes. A recorrência da inflamação pode ser observada ou não quando os pacientes são expostos novamente a NA 5,7.

Dermatologistas devem estar atentos e saber como detectar precocemente os efeitos adversos causados pelos agentes quimioterápicos, e iniciar o tratamento adequado para não interromper a programação oncológica proposta.

4. Williams JV, Helm KF, Long D. Inflamação induzida por quimioterapia em queratoses seborréicas imitando o herpes zoster disseminado. J Am Acad Dermatol. 1999;40:643-4

5. Chu CY, Yang CH, Chiu HC. Inflamação de queratoses seborreicas devido ao tratamento com docetaxel. Acta Derm Venereol. 2001;81:316-7

6. Kechijian P, Sadick NS, Mariglio J, Schulman P. Cytarabine-induced inflammation in the seborrheic keratoses of Leser-Trelat. Ann Intern Med. 1979;91:868-9

8. Chun YS, Chang SN, Oh D, Park WH… Um caso de reacção cutânea a agentes quimioterápicos mostrando dismaturação epidérmica. J Am Acad Dermatol. 2000;43:358-60