Chronic Stress Leads to Premature Immunosenescence and Increased Inflammaging
Immunosenescence may be significantly influenced by psychological stress and related stress hormones. Existem semelhanças incríveis entre a imunosenescência e as mudanças imunológicas relacionadas com o stress. De fato, a maioria das mudanças celulares e moleculares observadas durante a imunosenescência são semelhantes em adultos sob estresse crônico ou durante terapia de longo prazo com glicocorticóides (GCs) orais ou intravenosos. Por exemplo, adultos estressados mostraram importante involução tímica, contagem e funções de células T prejudicadas, aumento de células naturais assassinas (NK) e neutrófilos, citoquinas proinflamatórias plasmáticas mais altas, aumento do estresse oxidativo e telômeros encurtados quando comparados a indivíduos nonstruídos. Estas alterações têm sido associadas ao aumento da morbidade e mortalidade em indivíduos stressados. Várias patologias relacionadas com a idade são efectivamente observadas após uma exposição excessiva aos GC, incluindo atrofia muscular, osteoporose/hipercalcemia, hiperglicemia/hiperlipidemia, aterosclerose, diabetes tipo 2, e depressão grave .
Demonstrámos anteriormente que um envelhecimento estritamente saudável está associado a um stress psicológico significativo. Em particular, verificou-se que indivíduos idosos estritamente saudáveis são mais estressados, ansiosos e deprimidos do que adultos jovens. Em paralelo, eles tiveram um aumento da proporção de cortisol : desidroepiandrosterona (DHEA) comparado com os adultos jovens. A secreção de DHEA prejudicada, juntamente com um aumento no cortisol, resulta em uma maior exposição das células linfóides aos efeitos deletérios da atividade de GC. De fato, há uma importante interação entre os sistemas imunológico e endócrino, e o aumento do cortisol: foi descoberto que a taxa de DHEA se correlacionou com a redução da proliferação de células T e a diminuição da sensibilidade celular aos GCs. O DHEA tem ações anti-GC que podem proteger os efeitos da inflamação e estresse oxidativo. Segue-se que funções neuroendócrinas alteradas, especialmente aquelas relacionadas à ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), podem estar subjacentes a várias características de imunosenescência.
O trabalho anterior sugeriu possíveis ligações entre senescência endócrina e imunosenescência, onde aumentos relacionados à idade nas citocinas inflamatórias afetam a liberação de hormônios e, vice-versa, mudanças hormonais associadas com o envelhecimento influenciam as redes de citocinas. De facto, há muito que se sabe que as citocinas pró-inflamatórias podem activar facilmente o eixo HPA durante a infecção e após a administração das citocinas . A produção sistêmica de cortisol ativo a partir da cortisona inativa, através do aumento da expressão e ativação da enzima corticosteróide 11-beta-de-hidrogenase isozima 1 (11-β-HSD1), também é influenciada por citocinas inflamatórias. Outros estudos relacionaram o declínio relacionado à idade na produção de DHEA com o aumento dos níveis séricos de IL-6. O excesso relativo de GC resultante do aumento da razão cortisol : DHEA pode estar associado com as características aceleradas da inflamação. Entretanto, uma pergunta permanece a ser respondida: como esses poderosos hormônios anti-inflamatórios (i.e. GCs) promovem inflamação? Primeiro, o aumento dos níveis de GC levaria ao aumento da gordura abdominal (como visto durante o envelhecimento ou tratamento de GC) e ao desenvolvimento da síndrome metabólica. Adipócitos e macrófagos infiltrantes secretam várias adipocinas (por exemplo IL-6, IL-18, leptina e TNF-α) que atingem a circulação e podem assim contribuir para a inflamação. Segundo, níveis de GC cronicamente aumentados tornariam as células imunes mais resistentes aos esteróides. A resistência adquirida aos esteróides relacionada à idade tornaria as células pouco sensíveis às ações antiinflamatórias dos GC endógenos e, portanto, levaria a uma inflamação mais periférica.
A sobreposição do estresse crônico à imunosenescência tem importantes conseqüências prejudiciais para a saúde dos idosos. Um dos modelos comuns de estresse crônico durante o envelhecimento é o cuidado de um membro da família com demência. Em comparação com os não cuidadores, os indivíduos que prestam cuidados ao cônjuge com um acidente vascular cerebral ou demência relatam mais doenças infecciosas, têm piores respostas imunológicas ao vírus da gripe, apresentam uma cicatrização lenta da ferida, têm maior risco de desenvolver hipertensão leve e podem estar em maior risco de doença coronária. Estas importantes mudanças clínicas estão certamente implicadas com o aumento geral do risco relativo de mortalidade entre os cuidadores.
O stress crônico durante o envelhecimento leva à imunosenescência acelerada. Um estudo anterior indicou que a IL-6 pode estar implicada no aumento da morbidade nas populações cuidadoras . Em um estudo longitudinal ao longo de 6 anos, esses autores observaram que a taxa média de aumento da IL-6 por parte dos cuidadores foi cerca de quatro vezes maior do que a dos não cuidadores. O estresse crônico em idosos também tem sido associado a novos aumentos nos níveis plasmáticos de PCR. Miller et al. recentemente relataram aumento da expressão de NF-κB, um fator chave de transcrição pró-inflamatória, em células de cuidadores familiares de pacientes com tumor cerebral. Demonstramos anteriormente que os cuidadores idosos de pacientes com demência tinham reduzido a proliferação de células T em associação com o aumento dos níveis de cortisol, em comparação com pessoas idosas não-invasadas . Além disso, os linfócitos dos cuidadores eram mais resistentes aos GC, em comparação com os não cuidadores. Em conjunto, esses resultados sugerem que o estresse crônico acelera a inflamação e leva ao envelhecimento prematuro das células T.
O estresse oxidativo aumentado também tem sido associado ao estresse crônico em idosos. Embora o stress oxi-inflamatório tenha sido discutido aqui no contexto de um declínio das funções fisiológicas relacionado à idade (incluindo as do sistema imunológico), deve-se notar que os sujeitos idosos que permanecem saudáveis têm níveis de stress oxidativo semelhantes aos dos adultos jovens, ou pelo menos defesas antioxidantes comparáveis. Portanto, parece que fatores como o tabagismo, o sedentarismo e o estresse psicológico têm importantes impactos prejudiciais sobre a oxidação . Vários estudos relataram o aumento dos marcadores oxidativos associados ao estresse psicológico agudo ou crônico em humanos . Há também evidências de aumento do estresse oxidativo e telômeros mais curtos em pacientes com grande depressão e doença bipolar . Curiosamente, os distúrbios de humor e a doença bipolar têm sido caracteristicamente associados a inflamação crônica de baixo grau, como sugerido pelo aumento dos níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias e reagentes de fase aguda (por exemplo, PCR) . A depressão grave (ou estados depressivos) é bastante comum em populações de idosos e o stress oxidativo relacionado com o stress pode, assim, levar a uma senescência celular acelerada e a uma inflamação mais elevada. Os fatores subjacentes que ligam estresse psicológico, depressão e estresse oxidativo ainda são obscuros, mas podem ser mediados em parte por aumentos na razão cortisol : DHEA.