Hyperimmunoglobulinemia E (HIES)
HIES é uma doença imunodeficiente rara caracterizada por níveis muito elevados de IgE em associação com dermatite atópica e infecções cutâneas e sinopulmonares recorrentes.158.159 A síndrome de Job é um subgrupo da HIES. A dermatite atópica é observada em 100% dos pacientes, geralmente nos primeiros 6 meses, e é de gravidade variável. Os indivíduos afetados também são comumente presentes no período recém-nascido ou infantil com papulopústulas pruriginosas, especialmente na face, que mostram foliculite eosinofílica ou dermatite eosinofílica por biópsia da pele lesional.160
Infecções frequentemente começam durante os primeiros 3 meses de vida. A candidíase cutânea também pode ser uma característica clínica precoce (83%).159 As infecções cutâneas por S. aureus podem tomar a forma de placas com crosta escoriada, pústulas, furúnculos, celulite, paroníquia, linfangite ou abcessos, especialmente no pescoço, couro cabeludo, áreas periorbitárias, axilas e virilhas (Fig. 3.31). Os abcessos são ligeiramente eritematosos e tenros, mas não no grau esperado para um indivíduo normal. Embora alguns pacientes demonstrem apenas manifestações cutâneas,161 pacientes com HIES geralmente apresentam bronquite recorrente e pneumonias com empiema, bronquiectasia e, em 77% dos pacientes, formação de pneumatocele. As pneumatoceles tendem a persistir e a tornar-se o local de novas infecções por bactérias (pseudomonas) ou fungos (aspergillus, scedosporium). Raramente, ocorre uma hemoptise maciça. Outros locais comuns de infecção incluem os ouvidos, mucosas orais, seios nasais e olhos. Infecções viscerais que não pneumonia são incomuns.
Patientes com HIES desenvolvem uma coarseness facial progressiva158 , provavelmente refletindo tanto anormalidades ósseas quanto abscessos faciais recorrentes. A osteopenia é geralmente detectada e os pacientes têm um risco aumentado de fraturas ósseas, muitas vezes devido a traumatismos não reconhecidos ou menores. A escoliose ocorre em 64% dos pacientes com 16 anos de idade ou mais, e a hiperextensibilidade das articulações tem sido relatada em 70% dos pacientes. As anormalidades dentárias associadas à síndrome HIES incluem retenção dos dentes primários, falta de erupção dos dentes secundários e reabsorção tardia das raízes dos dentes primários. Hiperintensibilidade cerebral focal e aumento da incidência de linfoma são outras características.
Autosomal recessivo HIES é menos comum, e difere da forma dominante pela presença de infecção incomum (micobactérias e salmonelas), infecções virais (moluscos, herpes), alterações neurológicas (aneurismas e acidentes vasculares cerebrais), e um risco aumentado de problemas auto-imunes (anemia, trombocitopenia e vasculite).162
O diagnóstico de HIES é largamente baseado em achados clínicos163 e na presença de níveis muito altos de IgE. Não existem testes específicos para confirmar o diagnóstico, a não ser o achado de mutações relacionadas ao HIES (ver abaixo). Os pacientes apresentam níveis acentuadamente elevados de IgE policlonal. Embora níveis de >2000 IU/mL sejam necessários para considerar o diagnóstico em crianças mais velhas e adultos, os níveis normais de IgE em bebês (0-50 IU/mL) são consideravelmente mais baixos do que os de crianças mais velhas. Um aumento de 10 vezes nos níveis de IgE acima dos níveis normais para a idade deve desencadear a consideração de HIES, embora estes níveis de IgE sejam mais comuns em dermatites atópicas sem HIES.164 Os indivíduos afetados tendem a ter anticorpos IgE direcionados contra S. aureus e candida. Os níveis de IgE não estão relacionados com o curso clínico e podem diminuir até ao normal em adultos afectados. Aproximadamente 93% dos doentes têm eosinofilia do sangue e expectoração.159 Foi observada uma quimiotaxia anormal dos leucócitos polimorfonucleares e monócitos, mas é intermitente e não está correlacionada com infecção. A imunidade mediada por células (Th1-driven) é frequentemente anormal também, e pode manifestar-se como anergia a testes cutâneos, respostas alteradas em cultura mista de leucócitos, e respostas blastogênicas comprometidas a antígenos específicos, como Candida e tétano. A diminuição da memória (CD27+) células B é acentuadamente diminuída em 80% dos pacientes, em contraste com indivíduos com dermatite atópica e níveis elevados de IgE.165
A maioria dos indivíduos com HIES tem uma forma autossômica dominante que resulta de mutações no transdutor de sinal codificador do gene e ativador da transcrição 3 (STAT3).166.167 Nem todos os pacientes, entretanto, têm mutações STAT3, e um segundo locus foi mapeado para o cromossomo 4q.163 As características clínicas do HIES foram atribuídas a anormalidades na sinalização STAT3 e no desenvolvimento de células Th17, o que leva à expressão insuficiente de IL-17 e IL-22 (diminuição de peptídeos antimicrobianos e S. aureus resultantes e infecções candidais).168 mutações homozigotas na tirosina quinase 2, que ativa o STAT3, ou no dedicador de citocinese (DOCK8), que regula o citoesqueleto de actina, foram encontradas em HIES autossômico recessivo;169.170 as características clínicas adicionais foram atribuídas a anormalidades adicionais na IL-12 e no interferon β/β produção de citocinas.
Síndrome HIES deve ser distinguida de uma série de outros distúrbios nos quais os níveis de IgE podem estar elevados. O mais comum é a dermatite atópica, que apresenta características cutâneas inflamatórias semelhantes e níveis de IgE muitas vezes muito elevados, especialmente se graves;164 a presença simultânea de abscessos, fácies grosseiras, infecções não-cutâneas e anormalidades dentárias e ósseas no HIES pode permitir a diferenciação. A síndrome de Wiskott-Aldrich (ver abaixo) pode ser distinguida por trombocitopenia com petéquias cutâneas e episódios hemorrágicos. Eosinofilia e níveis elevados de IgE com dermatite também podem ser observados em pacientes com síndrome de DiGeorge, o tipo de síndrome de Omenn de imunodeficiência combinada severa, doença de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD), e deficiência seletiva de IgA.
O pilar da terapia para HIES são os antibióticos antiestilfilocócicos, e os pacientes são geralmente tratados profilaticamente com trimetoprim-sulfametoxazol. Quando outras infecções bacterianas ou fúngicas se desenvolvem, as infecções devem ser tratadas com antibióticos alternativos apropriados. O interferon-γ recombinante mostrou uma eficácia inconsistente. Os abcessos cutâneos e pulmonares requerem frequentemente incisão e drenagem. Os pneumatoceles devem ser removidos cirurgicamente, especialmente se presentes por mais de 6 meses, para prevenir a superinfecção microbiana. A terapia para dermatite atópica, como discutido acima, também é útil para HIES; o omalizumabe melhorou a dermatite grave de um paciente recalcitrante com um nível relativamente baixo de IgE.171