Cistite hemorrágica é rara quando a ifosfamida é dada com mesna. Um efeito colateral comum e dose-limitante é a encefalopatia (disfunção cerebral). Ela ocorre de alguma forma em até 50% das pessoas que recebem o agente. A reacção é provavelmente mediada pelo cloroacetaldeído, um dos produtos de degradação da molécula de ifosfamida, que tem propriedades químicas semelhantes ao acetaldeído e ao hidrato de cloral. Os sintomas da encefalopatia ifosfamídica podem variar de leve (dificuldade de concentração, fadiga), a moderada (delírio, psicose), a severa (estado não convulsivo epilepticus ou coma). Em crianças, isto pode interferir com o desenvolvimento neurológico. Para além do cérebro, a ifosfamida também pode afectar os nervos periféricos. A gravidade da reação pode ser classificada de acordo com o Instituto Nacional do Câncer ou com o critério de Meanwell (grau I-IV). Problemas cerebrais anteriores e baixos níveis de albumina no sangue aumentam a probabilidade de encefalopatia ifosfamídica. Na maioria dos casos, a reação se resolve espontaneamente dentro de 72 horas. Se se desenvolver durante uma infusão do fármaco, é aconselhável descontinuar a infusão. O tratamento mais eficaz para a encefalopatia grave (grau III-IV) é uma solução intravenosa de azul de metileno, que parece encurtar a duração da encefalopatia; o mecanismo exato de ação do azul de metileno não é claro. Em alguns casos, o azul de metileno pode ser usado como profilaxia antes da administração de doses adicionais de ifosfamida. Outros tratamentos incluem albumina e tiamina, e diálise como modalidade de resgate.

Ifosfamida também pode causar uma acidose normal da fenda aniônica, especificamente acidose tubular renal tipo 2,