Hyperhomocysteinemia Model: Patologia Vascular Primária-Microhemorragia

Hiperhomocysteinemia (HHcy) é reconhecida como um fator de risco independente para doenças cardiovasculares e cerebrovasculares (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), assim como para AD (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Níveis elevados de homocisteína plasmática induzem sozinhos déficits cognitivos tanto em modelos de rato como de rato (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). A HHcy pode ser obtida geneticamente ou através da modificação da dieta. Geneticamente, a eliminação dos genes da cistathionina beta-sintase (CBS) ou do metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) resulta em HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy é categorizada como leve (12-30 μmol/L), moderada (30-100 μmol/L), ou grave (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). Em ratos, o HHcy pode ser induzido pela administração de uma dieta deficiente em vitaminas B6, B12 e B9 suplementada com metionina durante 14 semanas a 6 meses. Esta dieta faz com que a via metabólica de 1-carbono produza HHcy com uma decomposição mínima em cisteína. Camundongos de 6-12 meses de idade exibem elevações significativas nos níveis plasmáticos de homocisteína tanto em camundongos do tipo selvagem (WT) como em camundongos APP/presenilina (PS1) quando alimentados com esta dieta (Sudduth et al., 2013, 2014). Além disso, a deleção do gene MTHFR, ou gene CBS, resulta em HHcy em camundongos (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). Finalmente, a suplementação dietética de ratos com Hcy pode resultar em HHcy leve (Thampi et al., 2008).

Sudduth et al. (2014) encontraram em ratos APP/PS1 com HHcy moderado que HHcy não afetou os níveis de beta amilóide (Aβ), mas a deposição de amilóide estava mais associada com a vasculatura. No córtex frontal e hipocampo, houve uma redução de 50%-60% na amilóide parenquimatosa e mais do dobro da quantidade de AAC em camundongos com HHcy APP/PS1 em relação aos camundongos com APP/PS1 de controle. Além disso, parece ter havido um efeito aditivo do HHcy nos ratos APP/PS1 sobre os déficits comportamentais no labirinto de água radial do braço. Outros estudos também mostraram em modelos de camundongos que HHcy não altera significativamente os níveis de Aβ (Bernardo et al., 2007; Zhuo e Pratico, 2010). Importante, esses achados parecem se traduzir na condição humana, onde níveis elevados de homocisteína plasmática foram associados ao aumento da atrofia hipocampal independente da carga amilóide cerebral (Choe et al., 2014).

O(s) mecanismo(s) subjacente(s) pelo qual HHcy resulta em patologia cerebrovascular e comprometimento cognitivo permanece mal compreendido no momento da redação deste capítulo; entretanto, os estudos estão em andamento. Um foco principal é o stress oxidativo e a resposta inflamatória. Ratos com HHcy moderada apresentam uma resposta pró-inflamatória significativa no cérebro, como demonstrado pela expressão de citocinas como a interleucina (IL) 1β, o fator de necrose tumoral (TNF) α, e IL-6 (Sudduth et al., 2013). Além disso, quando HHcy foi induzido em camundongos APP/PS1, o estado neuroinflamatório parecia mudar de um estado de reparação/antiinflamatório para o estado pró-inflamatório (Sudduth et al, 2014), indicando que HHcy é um potente estímulo inflamatório.

MMP9 é um mediador crítico para a transformação hemorrágica após um evento isquêmico cerebral, formação de WML, e quebra de BBB em VCID (Klein e Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). MMP9 também é regulado por citocinas pró-inflamatórias IL-1b e TNFα (Klein e Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). Por sua vez, o MMP9 regula as formas activas destas citocinas. O aumento da expressão e atividade do sistema MMP9 foi associado à hemorragia cerebral resultante da AAC (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).

Hallacoglu et al. (2011) desenvolveram um método não invasivo de espectroscopia quase infravermelha para obter medições quantitativas e dinâmicas da concentração absoluta de hemoglobina cerebral e saturação de oxigênio. Este método pode ajudar a determinar a extensão da disfunção microvascular no VCID. Ratos alimentados com uma dieta deficiente apenas em folato apresentaram valores de base significativamente menores de oxihemoglobina, concentração total de hemoglobina e saturação de oxigênio da hemoglobina. Portanto, a anormalidade microvascular e a diminuição do fornecimento de oxigênio é um mecanismo potencial de comprometimento cognitivo na HHcy.