O alvo da intervenção terapêutica para o AVC isquêmico é o tecido isquêmico que ainda não está irreversivelmente lesionado.1 A identificação de tal tecido é desejável como pré-requisito para intervenções terapêuticas agressivas, como trombólise.

CT está disponível na maioria dos hospitais que tratam pacientes com acidente vascular cerebral e, portanto, continua sendo a única ferramenta de imagem clinicamente prática para guiar a terapia hiperaguda do acidente vascular cerebral. A TC não aprimorada não mostra com segurança nem a oclusão arterial nem a extensão da perfusão cerebral perturbada. Foi demonstrado recentemente, entretanto, que o sucesso da trombólise em uma janela de tempo de 6 horas foi associado aos achados iniciais da TC.2 Em pacientes com hipoatenção sutil em uma área restrita, <33% da artéria cerebral média (ACM), o benefício do tratamento com plasminogênio tecidual recombinante foi mais pronunciado do que em pacientes com TC normal na linha de base. Esta observação sugere a presença de tecido isquêmico em risco de infarto que pode ser recuperado por trombólise, além do tecido hipoatenuado e presumivelmente já irreversivelmente danificado. O objetivo do nosso estudo foi testar a hipótese de que a hipoattenuação por raios X detectada pela TC dentro de 3 horas após o início do AVC representa o núcleo da isquemia cerebral grave com tecido irreversivelmente danificado cercado por tecido isquêmico, mas potencialmente viável. Para isso, nós avaliamos a perfusão cerebral com PET precocemente após a TC.

Subjetos e Métodos

Seleção e Gerenciamento da Paciente

Entre março de 1996 e maio de 1998, 32 pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo foram admitidos em nosso Departamento Neurológico dentro de 3 horas após o início dos sintomas e durante as horas de operação da unidade PET. Observações preliminares em 23 pacientes desta coorte foram publicadas em uma carta de pesquisa.3 Na admissão, o déficit neurológico foi avaliado de acordo com a National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, 0 a 42 pontos).4 Vinte e seis pacientes foram elegíveis para trombólise sistêmica e foram tratados de acordo com o protocolo NINDS como descrito anteriormente em detalhes.5 A trombólise foi iniciada pouco antes ou durante o exame de PET. Seis pacientes não receberam trombólise: 1 tinha grandes sinais de infarto precoce na TC, 1 não deu seu consentimento e 4 tinham sido estudados antes da introdução da trombólise como opção terapêutica em nosso departamento.

Estudos de TC

A TC da cabeça não melhorada com um tomógrafo Siemens Somatom Plus 32 foi realizada rotineiramente na admissão com uma espessura de 4 mm do forame occipital até a região do soldar e 8 mm acima. As tomografias foram examinadas para detectar anormalidades precoces, definidas como hipoatenção parenquimatosa ou derrame cortical por um neurorradiologista experiente (R.v.K.) cego a sintomas clínicos, acompanhamento por tomografia e ressonância magnética, e informações de PET. As anormalidades foram delineadas manualmente nas tomografias. Os pacientes foram então subdivididos nos seguintes grupos: (1) TC normal e (2) TC anormal: (A) hipoattenuação restrita aos gânglios basais, (B) hipoattenuação dos gânglios basais e do córtex <33% do território da AMC, (C) hipoattenuação restrita ao córtex <33% do território da AMC, e (D) hipoattenuação dos gânglios basais e do córtex >33% do território da AMC. O inchaço do tecido cerebral focal com derrame cortical foi registrado, mas não foi analisado mais detalhadamente. Após 2 a 3 semanas, a TC não melhorada foi utilizada para avaliar a área infartada final em todos os 29 pacientes sobreviventes. Em 3 pacientes que morreram antes desse momento, a última TC de seguimento serviu como referência. O infarto final foi delineado manualmente por um de nós (J.R.), cego a qualquer outra informação. Em seguida, a localização e extensão do enfarte final foram visualmente comparadas com a localização e extensão da hipoatenção precoce da TC por 2 neurologistas independentes e experientes (S.S., M.G.). Eles avaliaram até que ponto (total ou parcialmente) o tecido inicialmente hipoatenuado transformou-se em infarto.

EstudosPET

O fluxo sanguíneo cerebral foi medido imediatamente após a TC. Estudos PET foram realizados em um ECAT EXACT HR scanner (Siemens/CTI) em modo de aquisição de dados 2D, fornecendo 47 fatias contíguas de 3 mm a 5 mm de largura total, com resolução reconstruída em metade do plano.6 O CBF foi medido de acordo com o método H2O IV em bolus,7 com 60 mCi utilizados para cada estudo. Entretanto, como não foi possível obter amostras de sangue arterial na maioria dos pacientes por serem elegíveis para tratamento trombolítico intravenoso, a captação do traçador regional foi determinada voxel por voxel no córtex do hemisfério afetado e a relação percentual para a média do hemisfério contralateral foi usada como medida relativa de perfusão. O limiar de hipoperfusão cortical crítica foi estabelecido operacionalmente para 50% de captação de H2O.8 Em um estudo quantitativo anterior CBF-PET de pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo, este nível de perfusão foi mostrado como correspondendo ao fluxo sanguíneo cortical de <12 mL – 100 g-1 – min-1,9 o que representa o limiar amplamente aceito de hipoperfusão crítica.1011 Não foi possível o corregistro pós-aquisição de dados de PET e TC porque a espessura da fatia das tomografias de rotina era muito grande. Assim, a resolução das tomografias na direção z foi muito baixa em comparação com as tomografias PET para permitir uma reconstrução de volume 3D e correspondência 3D. Como não tínhamos orientação anatômica exata, avaliamos o fluxo sanguíneo apenas no córtex, não nas estruturas subcorticais. A borda cortical foi definida nas varreduras PET. Como os limites internos dificilmente poderiam ser demarcados nas áreas afectadas, a borda cortical foi primeiro delineada manualmente sob controlo visual no hemisfério não afectado e depois espelhada para o lado do enfarte (Figura 1). O volume da hipoperfusão cortical crítica foi então avaliado pelo limiar (captação <50%) da borda cortical. Volumes de hipoperfusão ≤1 cm3 foram ignorados para reduzir a probabilidade de incluir artefatos técnicos.

Estatística

O volume de tecido cortical criticamente hipoperfusionado foi comparado entre o normal da TC e os grupos anormais da TC pelo teste de rank assinado por Wilcoxon. Após a dicotomia mediana dos valores do volume de hipoperfusão, foi realizado o teste exato bicaudal de Fisher para analisar a associação entre a presença de hipoattenuação da TC (normal versus anormal) e a extensão da hipoperfusão cortical (abaixo da mediana, pequeno, versus acima da mediana, grande). Para avaliar se havia hipoperfusão crítica além das áreas hipoatenuadas, pacientes sem comprometimento cortical na TC, ou seja, aqueles com hipoatenuação confinados aos gânglios basais, foram analisados separadamente.

Resultados

Trinta e dois pacientes (19 homens, 13 mulheres) de 48 a 76 anos (média de 65 anos) foram incluídos em nosso estudo (Tabela). A TC foi realizada 20 a 170 minutos (média 94 minutos) após o início dos sintomas, e a PET 20 a 120 minutos (média 67 minutos) depois. Hipoperfusão cortical crítica de >1 cm3 estava presente em 24 pacientes (75%) e hipoattenuação por raios X em 18 pacientes (56%): em 10 pacientes, a hipoattenuação foi restrita aos gânglios basais (A); em 3, a hipoattenuação adicional foi encontrada no córtex cobrindo <33% do território da AMC (B); em 2, cobrindo >33% do território da AMC (D); e em 3, a hipoattenuação foi restrita ao córtex (C). Dois dos pacientes com hipoattenuação dos gânglios basais (grupo 2A) exibiram effacement cortical adicional. Os pacientes com hipoattenuação precoce da TC (n=18) não diferiram em relação à idade ou intervalo entre o início dos sintomas e o estudo de TC ou PET, respectivamente, daqueles com tomografias iniciais normais (n=14). Entretanto, tiveram escores iniciais de NIHSS mais altos (mediana do NIHSS 14 versus 9, P=0,01).

Infartos abrangendo toda a área de hipoattenuação inicial desenvolvidos em todos os pacientes com hipoattenuação inicial da TC, mas também em 7 dos 14 pacientes com TC inicial normal. Em 1 dos 2 pacientes com derrame cortical, essa área não se transformou em infarto (Figura 2), e no outro paciente se transformou (Figura 3). Em todos os 18 pacientes com hipoattenuação da TC, foi encontrado tecido cortical hipoperfusado criticamente no PET, mas também, em 6 dos 14 pacientes com TC normal, houve hipoperfusão cortical crítica de >1 cm3. Em 7 dos 24 pacientes com hipoperfusão de cortical crítica de >1 cm3 (pacientes 9, 10, 11, 15, 18, 19, e 20), não se desenvolveu infarto da cortical; todos eles haviam recebido trombólise. De 8 pacientes sem (≤1 cm3) hipoperfusão de cortical crítica, ninguém teve hipoatenção na TC, e apenas 1 (paciente 3) desenvolveu infarto da cortical. Este paciente não tinha recebido trombólise.

O volume médio do tecido crítico hipoperfusionado diferiu significativamente (P=0,0001, teste de Wilcoxon) entre o grupo normal da TC (média 13,9 cm3, variação de 0 a 71 cm3) e o grupo anormal da TC (média 116,3 cm3, variação de 4 a 389 cm3). Após a dicotomia mediana dos valores do volume-de-hipoperfusão, o teste exato bicaudal de Fisher revelou uma estreita associação entre a presença de hipoattenuação da TC e a extensão (pequena versus grande) da hipoperfusão cortical (P<0,002).

Na comparação separada entre os 10 pacientes com hipoattenuação dos gânglios basais puros e o grupo sem hipoattenuação da TC, resultados semelhantes foram obtidos. O volume de tecido cortical criticamente hipoperfusado diferiu significativamente (P=0,0004) entre o grupo normal (média 13,9 cm3, variação de 0 a 71 cm3) e o grupo anormal (média 139 cm3, variação de 4 a 389 cm3). Houve também uma estreita associação entre a presença de anormalidades da TC dos gânglios basais e a extensão da hipoperfusão cortical (P<0,002).

Na TC final, a lesão isquêmica se estendeu dos gânglios basais ao córtex em 7 destes 10 pacientes, em 6 apesar do tratamento trombolítico.

Discussão

A ferramenta diagnóstica ideal para o tratamento do AVC isquêmico agudo deve ser não invasiva, fornecer informações sobre a gravidade e extensão da hipoperfusão e avaliar a proporção de tecido já irreversivelmente danificado.

A hipoatenção na TC indicando edema isquêmico12 foi freqüente (56%) e altamente preditiva de infarto definitivo em nosso estudo (valor preditivo positivo de 100%). Mesmo com o tratamento trombolítico precoce, o desenvolvimento do enfarte não pôde ser prevenido em áreas hipoatenuadas. Isto está de acordo com os achados do ECASS II, no qual o tecido hipoatenuado transformou-se em necrose com probabilidade de 97% (95%, IC 95% a 98%).13 A extensão da hipoatenuação na TC, entretanto, pode subestimar a extensão da isquemia crítica, especialmente em um momento precoce, pois nessa fase o aumento da água tecidual ainda pode ser muito pequeno para se tornar visível na TC. Como demonstrado, todos os 10 pacientes com hipoattenuação restrita aos gânglios basais também tiveram hipoperfusão cortical crítica, e em 7 deles, a lesão isquêmica estendeu-se dos gânglios basais ao córtex. Também, em 6 dos 14 pacientes sem hipoattenuação, foi encontrada hipoperfusão da cortical crítica; todos receberam trombólise, e os infartos corticais desenvolveram-se em apenas 2 deles. Portanto, pacientes com uma TC normal não devem, a priori, ser excluídos da terapia agressiva. Devido ao aparecimento retardado do edema isquêmico, os achados negativos da TC são de valor preditivo limitado naquele estágio inicial (<3 horas).

Estudos de fluxo podem fornecer informações sobre a gravidade e extensão da hipoperfusão, mas não sobre a integridade do tecido. As mudanças de fluxo estão presentes no início dos sintomas, mas sua extensão pode variar no processo dinâmico da isquemia cerebral. Na fase inicial, a área de hipoperfusão é equivalente à área do tecido em risco, e sua avaliação pode ser útil para decisões terapêuticas. Se a hipoperfusão leva ou não à necrose depende não apenas da gravidade, mas também da duração da hipoperfusão.14 Isso pode explicar o valor preditivo limitado das medidas do FSC apenas em 1 ponto de tempo. Em 17 dos 24 pacientes com hipoperfusão cortical crítica, desenvolveram-se infartos corticais, na maioria dos casos apesar da terapia trombolítica. Todos os 7 pacientes em que não se desenvolveram infartos tinham recebido terapia trombolítica. Isto está de acordo com os achados publicados recentemente que mesmo o tecido crítico hipoperfusionado pode ser resgatado pela reperfusão precoce.15 O valor preditivo positivo da hipoperfusão crítica precoce não pode ser derivado de nossos dados porque a maioria dos pacientes foi tratada com trombólise. Não há dados disponíveis sobre o curso natural desses pacientes no momento. Entretanto, nos 8 pacientes em que não foi encontrada hipoperfusão cortical crítica, não houve hipoatenção na TC, e o infarto cortical se desenvolveu em apenas 1. Este paciente não foi tratado com trombólise. Novamente, o prognóstico espontâneo de tais pacientes permanece indeterminado.

A combinação das medidas de TC e fluxo em nosso estudo demonstrou que a hipoattenuação precoce na TC não só indica lesão irreversível do tecido, mas também produz informações indiretas sobre o estado perfusional cerebral do paciente. A presença de hipoattenuação nessa fase precoce, como em nossa população nas primeiras 3 horas após o início dos sintomas, reflete a hipoperfusão grave nessas áreas. No caso da hipoattenuação dos gânglios basais, tais achados são indicativos de oclusão proximal da ACM16. Nesses pacientes, não apenas os gânglios basais, mas também, dependendo da extensão do fluxo colateral, grandes partes do território da ACM cortical estão ameaçadas pela isquemia. Esses pacientes podem ser considerados pacientes de alto risco, nos quais a isquemia já causou danos irreversíveis nos gânglios basais, mas também compromete áreas corticais extensas que podem ser recuperadas pela reperfusão precoce.15 Eles devem receber tratamento urgente, sem demora.

Hipoatenção parenquimatosa e derrame cortical indicando inchaço cerebral podem representar 2 entidades diferentes com significância prognóstica diferente. Enquanto a hipoattenuação parenquimatosa é altamente preditiva de danos irreversíveis aos tecidos, o destino do tecido cerebral inchado não tem sido suficientemente analisado. Como mostrado nas Figuras 2 e 3, áreas com inchaço focal podem ser salvas do enfarte (Figura 2), mas em outros casos podem se tornar irreversivelmente danificadas apesar da terapia trombolítica (Figura 3).

A maior limitação das anomalias iniciais da TC é sua sutileza, o que dificulta a avaliação. Foi relatado recentemente que existe uma considerável falta de concordância, mesmo entre clínicos experientes, em reconhecer e quantificar as anormalidades precoces da TC.17 Entre os investigadores, entretanto, os achados de 1 neurorradiologista serviram como padrão ouro. Para avaliar a qualidade do padrão ouro, eles avaliaram se o local do achado da TC foi incluído no local da lesão às 24 horas. O valor preditivo positivo foi de 96% (IC 95%, 92% a 100%). Também utilizamos a TC de acompanhamento como controle interno para avaliar a qualidade da leitura da TC. Todas as áreas hipodensas determinadas pelo neurorradiologista na tomografia de base tornaram-se infartos nas varreduras de acompanhamento (valor preditivo 100% positivo). Estes achados implicam que a avaliação correta da hipoattenuação precoce é aprendida. Como demonstrado,18 um treinamento adequado ajuda a melhorar a detecção dos sinais de infarto precoce e, portanto, deve ser exigido para todos os médicos envolvidos no tratamento do AVC agudo. A leitura especializada da TC, como recomendado pelo AHA Stroke Council,19 é importante não apenas para a identificação dos sinais de infarto precoce, mas também para a detecção confiável de hemorragia.20

Uma limitação do nosso estudo é que houve uma diferença de 1 hora entre as tomografias computadorizadas e as tomografias PET. Entretanto, tal atraso é inevitável em estudos comparativos, e todos os esforços foram feitos para manter este intervalo de tempo o mais curto possível. O fato da trombólise ter sido iniciada pouco antes ou durante a PET não deveria ter influenciado o fluxo sanguíneo cerebral, porque a recanalização é um processo demorado que normalmente leva ≈2 horas mesmo em trombólise local.21

No futuro, a TC pode ser substituída por uma nova tecnologia de RM.22 Imagens combinadas ponderadas por difusão e perfusão podem ser capazes de delinear danos irreversíveis aos tecidos e sugerir a existência de uma penumbra.2324 No entanto, alterações na difusão foram relatadas recentemente como presentes e também reversíveis em pacientes com ataque isquêmico transitório.25 Portanto, um trabalho mais básico e clínico precisa ser feito antes que esta técnica possa ser usada de forma confiável na rotina clínica.2627 Além disso, no futuro próximo, esta técnica sofisticada e cara não estará disponível na maioria dos hospitais comunitários, que atualmente tratam a maioria dos pacientes com AVC.

Em conclusão, nossas observações ilustram que anormalidades sutis da TC são freqüentemente encontradas em pacientes elegíveis para trombólise dentro de 3 horas após o início dos sintomas. A hipoattenuação tecidual, detectada pela TC, indica danos irreversíveis dentro desta região. A PET demonstra que a TC pode refletir apenas a parte mais severamente afetada, ou seja, a ponta do iceberg, e subestima a extensão do tecido isquêmico comprometido mas potencialmente salvável.

Pés