Vitamina D Toxicidade, Hipercalcemia e Hipercalciúria

Hipervitaminose D ocorre quando doses extremamente grandes de vitamina D são administradas por via oral, ou no contexto de grandes doses tópicas na pele inflamada, ou através do aumento da produção endógena em vários estados da doença (sarcoidose, etc.). A toxicidade da administração de calcitriol é muito mais provável, uma vez que isto contornaria os mecanismos de protecção do organismo, pelo que a hipercalcemia desligaria a secreção de PTH e inibiria a actividade renal do CYP27B1. A toxicidade da vitamina D é caracterizada por várias manifestações clínicas de hipercalcemia, hipercalciúria, calcificações ectópicas, hiperfosfatemia, cálculos renais, poliúria e polidipsia, hipertensão, anorexia, náuseas, vômitos e constipação. A exposição solar excessiva não causa hipercalcemia sintomática, devido à fotodegradação da previtamina D3 a esteróis inativos (taquisterol e lumisterol) na pele, assim como o efeito protetor da produção de melanina na pele irradiada, que atua como um protetor solar natural. Não foram estabelecidas doses tóxicas de vitamina D para todas as faixas etárias. Embora a toxicidade da vitamina D ocorra geralmente com a administração de doses diárias superiores a 10.000 UI/dia (250 μg/dia), o aumento da incidência de nefrocalcinoses foi encontrado com doses muito menores de vitamina D3 (400-1000 UI/dia, 10-25 μg/dia) no ensaio clínico WHI quando administrado junto com suplementos de cálcio . Assim, a monitorização da toxicidade é recomendada quando se administra doses de vitamina D acima de 50 μg/dia (2000 UI/dia) ou doses mais baixas cronicamente, juntamente com suplementos de cálcio. As vitaminas D2 e D3 causam toxicidade mais prolongada que 25(OH)D ou 1,25(OH)D devido ao aumento da solubilidade lipídica, resultando no potencial de toxicidade prolongada até 18 meses .

Extrarenal 1α-hidroxilase desempenha um papel fundamental em alguns estados hipercalcêmicos. A prova do significado clínico da produção extrarrenal de 1,25(OH)2D foi fornecida inicialmente a partir de estudos em um paciente anefróico com sarcoidose que desenvolveu hipercalcemia. Enquanto a 1α-hidroxilase renal está sob o controle de feedback de cálcio, paratiróide, FGF23 e fosfato, mas não esteróides, a macrófago extrarrenal 1α-hidroxilase mostra maior suscetibilidade aos corticosteróides, mas não responde ao efeito regulador do PTH ou fosfato . Em um modelo proposto por Hewison e Adams, a macrófaga que carece de 24-hidroxilase escaparia de outro mecanismo de feedback negativo que evita 1,25(OH)2D para metabólitos inativos . A hipercalcemia pode ser esperada em 7% a 24% dos pacientes com sarcoidose . Macrófagos alveolares pulmonares cultivados de pacientes com sarcoidose pulmonar difusa demonstraram ser capazes de produzir 1,25(OH)2D em excesso, em comparação com macrófagos de pacientes com doença menos grave . Além da sarcoidose, outras doenças granulomatosas têm sido associadas à hipercalcemia e níveis elevados de 1,25(OH)2D, incluindo tuberculose, hanseníase, granulomatose induzida pelo silicone e candidíase disseminada e outras doenças granulomatosas fúngicas como a coccidiomicose . Tanto o linfoma de Hodgkin como o não-Hodgkin foram associados a níveis elevados de 1,25(OH)2D . Entretanto, estudos sugerem que a própria célula linfoma pode não ser responsável pela atividade da 1α-hidroxilase encontrada em pacientes com linfoma, mas são os macrófagos associados que produzem 1,25(OH)2D .

Níveis elevados de 1,25(OH)2D são observados durante a gravidez e a terapia com estrogênio . A PAD é estimulada pelos estrogênios e tanto os níveis total e livre de 1,25(OH)2D são elevados durante a gravidez e a terapia com estrogênios. Somente o hormônio livre é considerado ativo . O aumento de 1,25(OH)2D pode aumentar a absorção intestinal de cálcio que ocorre durante a gravidez que é necessária para fornecer cálcio ao esqueleto fetal em desenvolvimento. O metabolismo da vitamina D durante a gravidez foi revisto .

Hipercalciúria idiopática, a forma mais comum de doença do cálculo renal, é caracterizada por hiperabsorção de cálcio, hipercalciúria e níveis normais ou elevados de 1,25(OH)2D . A hipercalciúria em ratos formadores de pedra hipercalciúria genética (GHS) tem sido estudada como modelo para condições hiperabsorventes de cálcio no intestino humano. Os ratos GHS com níveis séricos normais de 1,25(OH)2D são hiperabsorventes e têm maior número de VDRs que o normal no intestino, rim e osso. A upregulação dos VDR está associada à desregulação do produto do gene do caracol e vice-versa no tecido normal e maligno do cólon. Estes resultados fornecem evidências de que VDR elevado em ratos GHS provavelmente ocorre devido à desrepressão resultante da redução da ligação do caracol ao promotor de VDR e da hiper-acetilação da histona H(3) . Os ratos GHS hiper-respondem a doses modestas de 1,25(OH)2D3 pela upregulação da expressão do gene VDR, sugerindo que os ratos GHS podem ser suscetíveis a pequenas flutuações no soro 1,25(OH)2D3, que podem amplificar patologicamente as ações de 1,25(OH)2D3 no metabolismo do cálcio, contribuindo assim para a hipercalciúria e formação de cálculos . A semelhança deste processo com a doença do cálculo renal humano ainda não está clara.