Hiperekplexia é conhecida por ser causada por uma variedade de genes, codificando tanto as proteínas pré como pós-sinápticas. Os sintomas exibidos, assim como as formas de heritância, variam com base no gene afetado.
GLRA1Edit
O primeiro gene ligado conclusivamente à hiperecplexia foi o GLRA1. O gene GLRA1 codifica a subunidade receptora de glicina alfa-1, que, juntamente com a subunidade beta receptora de glicina, forma receptores sinápticos de glicina. Os receptores inibitórios de glicina são canais de cloreto de ligante e de cloreto de sódio que facilitam respostas rápidas no tronco encefálico e na espinal medula. Os receptores homoméricos de glicina compostos exclusivamente de subunidades alfa-1 exibem eletrofisiologia de canal iônico normal, mas não são sequestrados na junção sináptica. Assim, os receptores nativos de glicina são supostamente heterômeros das subunidades alfa-1 e beta, numa proporção de 3:2 ou 2:3.
Nesses heterômeros, acredita-se que as subunidades alfa-1 ligam a glicina e sofrem uma mudança conformacional, induzindo uma mudança conformacional no pentâmetro, fazendo com que o canal iônico se abra. Embora a herança autossômica dominante tenha sido inicialmente relatada, há pelo menos tantos casos descritos com herança autossômica recessiva. Até o momento, a regra geral é que mutações causando proteínas estruturalmente normais que não podem ligar a glicina ou que não podem sofrer uma mudança conformacional necessária resultarão em uma forma dominante da doença, enquanto mutações que resultam em subunidades truncadas ou malformadas que não podem ser integradas em uma proteína receptora resultarão em uma forma recessiva.
GLRBEdit
O gene GLRB codifica a subunidade beta do receptor de glicina. Os receptores homoméricos de glicina compostos de subunidades beta não se abrem em resposta à estimulação da glicina, no entanto, a subunidade beta é essencial para a localização adequada do receptor através de suas interações com a gepidrina, o que resulta no agrupamento do receptor na fenda sináptica. Como tal, os defeitos dentro do gene GLRB mostram herança autossômica recessiva.
SLC6A5Edit
O gene SLC6A5 codifica o transportador GlyT2, um transportador neuronal pré-sináptico de recaptação da glicina. Em comparação com o transportador GlyT1, encontrado principalmente nas células gliais, GlyT2 ajuda a manter uma alta concentração de glicina no terminal axonal dos neurônios glicinérgicos. Mutações do gene SLC6A5 têm sido associadas à hiperekplexia de forma autossômica recessiva. Defeitos dentro deste gene são hipotéticos quer para afetar a incorporação do transportador na membrana celular, quer para sua afinidade com as moléculas que transporta: íons sódio, íons cloreto e glicina. Qualquer uma destas ações reduziria drasticamente a capacidade da célula pré-sináptica de produzir as altas concentrações vesiculares de glicina necessárias para uma adequada neurotransmissão da glicina. A GPHN e a ARHGEF9 são frequentemente incluídas em listas de causas genéticas de hiperekplexia – mas na realidade produzem um fenótipo muito mais complexo, muito distinto da hiperekplexia clássica. Como tal, eles não são mais considerados genes causadores.
GPHNEdit
Gephyrin, uma proteína de membrana integral que se acredita coordenar os receptores de glicina, é codificada pelo gene GPHN. Uma mutação heterozigótica neste gene foi identificada em um caso esporádico de hiperecplexia, embora os dados experimentais sejam inconclusivos quanto ao fato da mutação ser patogênica. A gepidrina é essencial para o agrupamento dos receptores de glicina nas junções sinápticas através da sua ação de ligar tanto a subunidade beta do receptor de glicina quanto as estruturas celulares internas do microtubo. A gepidrina também auxilia no agrupamento dos receptores GABA nas sinapses e na síntese do cofactor de molibdénio. Devido à sua natureza multifuncional, não se presume que seja uma fonte genética comum de hiperekplexia.
ARHGEF9Edit
Um defeito dentro da codificação genética da collybistina (ARHGEF9) demonstrou causar hiperekplexia em conjunto com a epilepsia. Uma vez que o gene ARHGEF9 está no cromossoma X, este gene exibe heritância recessiva ligada ao X. A proteína collybistina é responsável pelo direcionamento adequado da gepidrina, que é crucial para a localização adequada dos receptores de glicina e GABA. Deficiências na função da collybistina resultariam em uma falta artificial de receptores de glicina e GABA na fenda sináptica.