Cloreto é o ânion mais abundante no compartimento do fluido extracelular (ECF). A hipercloremia é definida como um aumento na concentração de cloreto na água plasmática. Hipercloremia e um relativo excesso de cloreto no organismo têm sido ligados ao desenvolvimento de fluxo sanguíneo renal reduzido,1,2 ao aumento do edema intersticial, incluindo no sistema renal e gastrointestinal,3 ao excesso de morbidade e mortalidade em pacientes críticos,4,5 e à redução da sobrevida e recuperação em pacientes com lesão renal aguda.6 Assim como o sódio e outros produtos químicos no compartimento ECF, a concentração de cloreto é regulada. O órgão responsável pela manutenção do equilíbrio do cloreto no organismo é o rim. Este artigo revisa o manuseio do cloreto pelo rim e situações clínicas nas quais a hipercloremia pode ocorrer.

O manuseio renal do cloreto

O nível do cloreto no plasma é regulado pelo rim. O rim filtra livremente o cloreto através das membranas do porão dos glomérulos. A quantidade de cloreto que é excretada na urina é determinada pelo cloreto filtrado pelos glomérulos e por uma série de processos de transporte que ocorrem ao longo do nefrónio. Em circunstâncias normais, mais de 60% do cloreto filtrado é absorvido ao longo do túbulo proximal. No túbulo proximal inicial, o sódio é absorvido com uma quantidade proporcional de água para que a concentração de sódio não mude. Em contraste, bicarbonato e outros aniões não clorados são rapidamente absorvidos com sódio e removidos do filtrado7 (Fig. 1A). Como os ânions sódio e não-cloreto são absorvidos nos segmentos iniciais dos túbulos proximais (S1 e S2), a concentração de cloreto no lúmen do túbulo proximal aumenta. Quando o fluido tubular atinge o último segmento do túbulo proximal (S3), a concentração de cloreto é elevada em relação à sua concentração plasmática, permitindo que o cloreto seja absorvido passivamente no seu gradiente de concentração (Fig. 1B). A permeabilidade transepitélica do cloreto é maior do que a permeabilidade do bicarbonato, de modo que apesar do gradiente peritubular para o bicarbonato, o transporte do cloreto que sai do lúmen excede o bicarbonato que entra no fluído tubular.

Na porção inicial do túbulo proximal, a absorção de cloreto também ocorre através de trocadores apicais clorido-anião (formate, oxalato, base) e sai da célula através de transportadores de membrana basolateral8 (Fig. 1B). Na acidose metabólica hiperclorêmica devido ao HCl- ou carregamento de cloreto de amônio, a reabsorção de cloreto no túbulo proximal é reduzida, em parte, devido à redução dos transportadores de ânions orgânicos que facilitam o transporte de cloreto de sódio9 , bem como a redução do gradiente lúmen-peritubular para o cloreto.

O membro ascendente espesso do laço de Henle (TALH) é um local importante para a reabsorção de cloreto.10 Neste local, sódio, potássio e cloreto são simultaneamente transportados através de um co-transportador de cloreto de sódio-potássio-2 (NKCC2) (Fig. 2). O cloreto entra na célula TALH e deixa seu aspecto basolateral por um canal de cloreto eletrogênico ou através do co-transportador de cloreto de potássio eletroconeutro. O movimento do cloreto através do canal de cloreto basolateral (CLC-NKB) contribui para a geração de um gradiente de potencial transepitélico positivo (lúmen) a negativo (basolateral). O potencial positivo intracelular que seria gerado pelo movimento do cloreto para fora da célula é contrabalançado pelo Na+-K+ ATPase basolateral eletrogênico que transporta o sódio para fora da célula em troca de potássio para dentro da célula na razão 3-2. Os canais de potássio ROMK na membrana apical da célula TALH contribuem para o potencial lúmen positivo (intracelular negativo) através do movimento condutivo dos íons de potássio da célula para o lúmen. O efeito geral é que cloreto, sódio e potássio entram na célula via NKCC2, e, na sua maioria, o cloreto sai da célula via canal basolateral de cloreto ClC-NKB, o sódio sai da célula via Na+-K+ ATPase e o potássio recicla de volta ao lúmen via canal ROMK ou sai basolateralmente via co-transportador KCl. O acoplamento estanque entre o transporte de sódio e cloreto na TALH é sublinhado por uma das variedades da síndrome de Bartter, na qual defeitos nos canais basolaterais do cloreto de sódio perturbam a reabsorção do cloreto de sódio e imitam o defeito renal observado com proteínas NKCC2 anormais. Embora outros transportadores no lado peritubular da célula TAL, como o co-transportador KCl, transportem cloreto de forma independente do sódio, a maior parte do cloreto que é absorvido pela TALH é acoplada à reabsorção de sódio. Portanto, fatores que aumentam a reabsorção de sódio neste segmento também aumentarão a reabsorção de cloreto.

No túbulo convoluto distal, sódio e cloreto são transportados do lúmen para a célula por um co-transportador de cloreto de sódio (NCC)11 (Fig. 3). A força motriz do movimento do cloreto do lúmen para as células vem do gradiente de sódio lúmen-célula que é gerado pela basolateral Na+-K+ ATPase que bombeia o sódio para fora da célula, mantendo assim baixas concentrações de sódio intracelular. Uma regulação adicional de NCC e NKCC pode ocorrer através das kinases WNK, que podem servir como sensores de cloreto12 e podem regular esses transportadores modificando o tráfico ou seu estado de fosforilação.13 Em porções posteriores do túbulo convoluto distal, um potencial de lúmen negativo gerado pelo movimento do sódio através do canal epitelial apical de sódio (ENaC) também pode servir como uma força motriz para a reabsorção passiva do cloreto. Assim, os segmentos do túbulo convoluto distal apresentam acoplamento direto do transporte de sódio e cloreto através do NCC e acoplamento indireto do transporte através do movimento passivo para baixo de um gradiente eletroquímico.

O duto coletor tem um papel importante na determinação do conteúdo de cloro na urina final. A reabsorção de cloreto nesta porção do nefrónio ajuda a conservar o cloreto em resposta à baixa ingestão de cloreto e pode contribuir para os efeitos hipertensivos de uma dieta rica em cloreto de sódio. A maior parte do sódio que é reabsorvido no duto coletor ocorre nas células principais através de canais epiteliais de sódio apicais regulados por aldosterona. A reabsorção de cloreto no duto coletor pode ocorrer através da absorção paracelular de cloreto que é impulsionada pelo potencial transepitélio negativo de lúmen gerado pelo fluxo de sódio de lúmen para célula através do ENaC (Fig. 4A). Além disso, em células intercaladas tipo B e não tipo A não-B, o cloreto pode ser transportado via pendrina, um trocador de clorido-bicarbonato, com o cloreto movendo-se de lúmen para célula enquanto o bicarbonato é secretado para o lúmen (Fig. 4B). A relação entre vários processos de transporte de sódio e cloreto nesta porção do nefrónio foi ilustrada num artigo recente de Vallet e colegas.14 Os autores realizaram uma série de manobras fisiológicas para determinar seus efeitos nos níveis de ENaC e proteína de pendrina no rim. O carregamento de NaCl a longo prazo diminuiu significativamente os níveis de proteína da pendrina, enquanto que houve uma diminuição no ENaC-γ “ativo” submetido e um subunidade melhorada do β-subunit. Foi observada uma dissociação entre o transporte de sódio e cloreto, porém, com a inibição do co-transportador de cloreto de sódio com hidroclorotiazida, os níveis de pendrina caíram, mas os níveis de ENaC aumentaram. A restrição de NaCl aumentou a expressão da pendrina.15 Uma concentração aumentada de bicarbonato luminal que seria criada pela secreção de bicarbonato mediada pela pendrina afeta a reabsorção de sódio, aumentando a atividade do ENaC a jusante.16 O transporte de cloreto de sódio por células intercaladas também pode ser aumentado pela presença de um permutador de clorido-bicarbonato de sódio apical sensível ao tiazido (NDCBE, Slc4A8) que transporta 1 íon de sódio e 2 íons de bicarbonato do lúmen para a célula em troca de 1 íon de cloreto que deixa a célula. Se o transporte de NDCBE for acoplado à troca clorido-bicarbonato mediado por pendrina, os dois transportadores trabalhando juntos poderiam resultar na reabsorção líquida de cloreto de sódio do lúmen, pois o bicarbonato recicla para dentro e para fora da célula enquanto o sódio e o cloreto entram na célula17 (Fig. 4B). Fatores que alteram a proporção das quantidades ou atividades desses dois trocadores de ânions podem determinar o impacto líquido na secreção de bicarbonato e na reabsorção de cloreto. Outro transportador que pode estar envolvido na excreção do excesso de cloreto no corpo é o Slc26A9, que pode atuar como um canal de cloreto nas porções medulares do duto coletor.18 Ele pode modificar o impacto das cargas de cloreto aumentando a secreção de cloreto sob condições de excesso de cloreto. A eliminação deste gene resulta em uma predisposição para a hipertensão. Ratos deficientes nesta proteína desenvolvem hipertensão quando expostos a uma carga elevada de cloreto de sódio.18 Embora o transportador Slc26a9 pareça desempenhar um papel importante no manuseio de grandes cargas de cloreto de sódio, a regulação da atividade do transportador nativo em resposta a cargas variadas de cloreto de sódio permanece desconhecida.

Concentração de cloreto e hipercloremia

O nível sérico de cloreto é geralmente medido como uma concentração de cloreto em um volume de soro. A concentração de cloreto biologicamente ativo é a concentração de cloreto livre na água plasmática. O cloreto é medido com mais frequência usando um eletrodo de cloreto de prata em uma amostra de soro direta ou diluída.19 Métodos automatizados encontrados em muitos laboratórios envolvem a diluição da amostra de soro com reagente de modo que o volume da amostra é assumido como tendo um conteúdo normal de água e as estimativas são feitas com base na suposição de um fator de diluição normal. Quando os componentes sólidos do soro são muito elevados, como pode ocorrer com hipertrigliceridemia e mieloma múltiplo, pode ocorrer pseudo-hipocloremia. A pseudo-hipocloremia também pode ser observada na intoxicação por brometo ou iodeto. A interação do brometo ou iodeto com o eletrodo de cloreto de prata gera uma mudança de voltagem maior do que o cloreto dando a impressão de cloreto excessivo no sangue.20,21

Causas de hipercloremia verdadeiraHipercloremia por perda de água

Hipercloremia pode resultar de uma série de mecanismos (Tabela 1). A perda de água em excesso da perda de cloro pode aumentar a concentração de cloro.22 Na desidratação, a resposta renal é conservar água e diminuir o débito urinário. Como também pode haver um componente de depleção de volume com graus mais severos de desidratação, a conservação do cloreto assim como do sódio ocorre através do aumento da reabsorção do cloreto e outros solutos no túbulo proximal, e redução da entrega de cloreto e sódio a segmentos mais distais do nefrónio. O aumento da reabsorção tubular proximal do fluido tubular e seu conteúdo não irá necessariamente alterar a concentração de cloreto, uma vez que a absorção do fluido ocorre isotonicamente. O tratamento da privação de água é a administração criteriosa de água livre de eletrólitos que reduzirá tanto a concentração de sódio quanto a de cloreto.

Hipercloremia devido ao excesso de exposição ao cloro

Hipercloremia pode ocorrer quando o corpo é exposto a fluidos ricos em cloro. Um exemplo extremo disto é o afogamento/fingetação de água salgada. A grande entrada repentina de água do mar (a salinidade média é de 3.5%) sobrepõe a capacidade do rim de excretar a carga de cloreto de sódio e a hipernatremia e hipercloremia são comuns.23 No entanto, um componente da hipernatremia e hipercloremia associada à ingestão excessiva de água salgada vem das perdas de fluidos associadas à diarréia e perdas urinárias.23 O tratamento de pacientes com hipercloremia por afogamento de água salgada dependerá do estado de volume do paciente, assim como das estimativas de perdas contínuas de líquidos e eletrólitos e da substituição criteriosa de água e eletrólitos conforme necessário.

Um exemplo menos extremo de hipercloremia com carga excessiva de cloreto de sódio é a administração de grandes volumes de solução isotônica (0,9%) de cloreto de sódio (solução salina normal) freqüentemente usada para ressuscitação volêmica de pacientes. É interessante notar que quando um indivíduo normal recebe um grande bolo de solução salina isotônica, pode levar até 2 dias para retornar ao estado de pré-tratamento do equilíbrio de sódio e cloreto.24 Esta retenção de cloreto ocorre com a exposição aos níveis suprafisiológicos de cloreto em soro fisiológico normal. A concentração normal de cloreto no plasma está na faixa de 95-110meq/L, enquanto que a salina normal tem uma concentração de cloreto de 154meq/L. A resposta relativamente lenta da excreção à salina isotónica pode estar relacionada com os efeitos das cargas de cloreto no fluxo sanguíneo renal e na filtração glomerular (feedback tubuloglomerular). Embora a diminuição da regulação das atividades do transportador reabsorvente de cloro ocorra com a carga de cloreto de sódio,14,25,26 a rapidez da redução destes transportadores não está bem definida.

Com a administração de soro isotônico, a concentração de bicarbonato também pode cair à medida que a concentração de cloreto aumenta. Além da diluição do bicarbonato de plasma com administração de soluções suprafisiológicas contendo cloretos, livres de bases como solução salina normal, outros fatores podem desempenhar papéis na queda do bicarbonato e no aumento dos níveis de cloreto. As perdas de bicarbonato urinário podem contribuir para a queda do nível sérico de bicarbonato, pois pode haver uma redução do limiar de reabsorção do bicarbonato com expansão de volume.27 Esta perda de bicarbonato pode ocorrer mesmo quando a concentração sérica de bicarbonato é baixa.27 Em estudos em humanos, nas primeiras 24h após uma infusão de soro isotônico, as perdas de sódio e potássio excedem as do cloreto. A reduzida excreção de cloreto em comparação ao sódio e potássio sugeriu a perda urinária de outros ânions como o bicarbonato e outros ânions orgânicos que também podem contribuir para uma queda na concentração sérica de bicarbonato.24 O uso de soluções eletrolíticas balanceadas que contenham base ou equivalente de base e concentrações de cloreto mais fisiológicas pode não só prevenir o desenvolvimento de acidose hiperclorêmica, mas também evitar alguns dos possíveis efeitos nocivos associados com soluções hiperclorêmicas como a solução salina normal.28,29 Em comparação com soluções salinas equilibradas e contendo sais, a administração de soro fisiológico normal a sujeitos humanos saudáveis resultou em uma queda no fluxo sanguíneo renal e na perfusão cortical30, levantando preocupações sobre a administração excessiva de soro fisiológico normal em reanimação volêmica em pacientes. Entretanto, certas situações clínicas podem favorecer o uso de soro fisiológico normal, inclusive em pacientes com alcalose metabólica hipoclorêmica ou com edema cerebral.

Hipercloremia com acidose metabólica

Hipercloremia também ocorre quando o ácido clorídrico (HCl) é adicionado ao sangue. O HCl raramente é dado como um agente acidificante direto, mas pode ser criado a partir do metabolismo do cloreto de amônio ou aminoácidos catiônicos, como lisina e arginina.31 A geração de HCl leva à reação de H+ com HCO3- que resulta na produção de CO2 e uma perda líquida de HCO3- e aumento na concentração de cloreto.

> Com a respiração o bicarbonato titulado é perdido do organismo como CO2.

Assim, por cada miliequivalente de HCl adicionado, um miliequivalente de bicarbonato é consumido e convertido em CO2, de modo que o nível de cloreto sobe na mesma extensão que o nível de bicarbonato cai.

Acidoses tubulares renais (RTA tipo proximal 2 e RTA tipo distal 1 ou 4) resultam em acidose metabólica hiperclorêmica. Na ATR proximal (tipo 2), a reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal está prejudicada, resultando em maiores perdas de bicarbonato fora deste segmento. Há também alguma perturbação na reabsorção de cloretos, pois a falta de extração de bicarbonato impede o aumento normal da concentração de cloretos luminosos. No entanto, na RTA proximal, a redução do transporte de bicarbonato é maior do que a redução do transporte de cloreto, de modo que há relativamente mais cloreto reabsorvido do que o bicarbonato. Se a inibição da anidrase carbônica for usada como modelo para a RTA proximal, a reabsorção de cloro parece estar menos prejudicada que a reabsorção de bicarbonato, como é refletido por um aumento relativamente modesto na taxa de excreção de cloreto urinário, enquanto as taxas de excreção de sódio, potássio e, presumivelmente, bicarbonato estão marcadamente aumentadas.32

Na RTA distal clássica (tipo 1) ou RTA tipo 4, a redução da secreção ácida líquida previne a geração renal de novo bicarbonato, prejudicando a excreção de amônio e/ou ácido titulável. Como resultado, o HCl gerado pelo metabolismo resulta em uma queda no bicarbonato que não é compensada pela geração e conservação do bicarbonato e excreção do cloreto. Enquanto a função renal for preservada, os ânions ácidos não clorídricos não se acumulam na circulação sistêmica mantendo um intervalo de ânions relativamente normal. De fato, a excreção renal dos ânions fosfato e sulfato gerados a partir do metabolismo de aminoácidos contendo fósforo e enxofre31 é na verdade estimulada pela acidose.33

Outra causa de acidose metabólica hiperclorêmica ocorre com diarréia. Em muitos segmentos do trato gastrointestinal e órgãos exócrinos associados, como o pâncreas, o bicarbonato é secretado no intestino em troca de cloreto, de modo que a perda de bicarbonato, especialmente nas formas secretoras de diarréia, pode ser associada a perdas de bicarbonato que estão associadas à retenção de cloreto.34

Repair de formas hiperclorêmicas de acidose metabólica envolve parar a causa contínua da perda de bicarbonato ou geração de HCl enquanto se dá ao paciente bicarbonato ou equivalentes de base (por exemplo, citrato) ou permitir que os rins do paciente regenerem o bicarbonato se a função renal for relativamente normal. Durante a geração da acidose metabólica, há inicialmente perdas líquidas de sódio e contração de volume. Com acidose mais prolongada, pode haver retenção de sódio devido aos altos níveis de aldosterona e upregulação de ENaC no ducto coletor.35 Com o fornecimento de bicarbonato para corrigir a acidose, o bicarbonato é retido no túbulo proximal e a reabsorção normal de cloreto também é restabelecida. A reexpansão do volume associado ao bicarbonato pode contribuir para a queda do cloreto. Quando os rins reparam a acidose metabólica, o cloreto de amónio é excretado na urina enquanto o bicarbonato que é feito no túbulo proximal como subproduto do metabolismo da glutamina é devolvido ao sangue.

Lista de pontos-chave

• O rim desempenha um papel fundamental na manutenção do equilíbrio do cloreto no organismo. Embora o transporte de cloreto renal esteja acoplado ao transporte de sódio, o transporte de cloreto pode às vezes divergir do transporte de sódio.

Hipercloremia pode resultar de uma variedade de condições, incluindo esgotamento da água, exposição excessiva ao cloreto e acidose metabólica.

• A causa patogénica da hipercloremia irá fornecer orientações sobre como o distúrbio deve ser tratado: a depleção da água é tratada com uma repleção de água criteriosa; a administração excessiva de cloro através da retenção de mais administração de cloro; e a acidose metabólica hiperclorémica através da administração de bicarbonato.

Conflito de interesses

O autor declara não haver conflito de interesses.