FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Não se conhece o mecanismo preciso pelo qual o tasimelteon exerce seu efeito terapêutico em pacientes com Não24. O tasimelteon é anagonista nos receptores da melatonina MT1 e MT2. Pensa-se que estes receptores estão envolvidos no controlo dos ritmos circadianos.

Farmacodinâmica

HETLIOZ é um agonista nos receptores MT1 e MT2. HETLIOZexibe uma maior afinidade para o MT2 em comparação com o receptor MT1. Os metabolitos mais abundantes de HETLIOZ têm menos de um décimo da bindingaffinidade da molécula mãe para ambos os receptores MT1 e MT2.

Farmacocinética

A farmacocinética de HETLIOZ é linear em doses que variam de 3 a 300 mg (0,15 a 15 vezes a dose diária recomendada). A farmacocinética de HETLIOZ e seus metabólitos não se alterou com a dosagem diária repetida.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta é de 38,3%. A concentração máxima (Tmax) do tasimelteon ocorreu aproximadamente 0,5 a 3 horas após a administração oral rápida.

Quando administrado com uma refeição rica em gordura, o Cmax oftasimelteon foi 44% menor do que quando administrado em jejum, e a mediana do Tmax foi atrasada em aproximadamente 1,75 horas. Portanto, HETLIOZ deve ser tomado sem alimento.

Distribuição

O volume oral aparente de distribuição do tasimelteonat em estado estacionário em indivíduos jovens e saudáveis é de aproximadamente 59 -126 L. Concentrações aterapêuticas, o tasimelteon está cerca de 90% ligado a proteínas.

Metabolismo

Tasimelteon é extensivamente metabolizado. O metabolismo do tasimelteon consiste principalmente na oxidação em múltiplos locais e na oxidativedealquilação resultando na abertura do anel de diidrofurano seguido pela continuação da oxidação para dar um ácido carboxílico. CYP1A2 e CYP3A4 são as principais isozimas envolvidas no metabolismo do tasimelteon.

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Glucuronidação fenólica é a principal fase II do metabolismo.

Melatonina com 13 ou menos receptores de atmelatonina em comparação com o tasimelteon.

Eliminação

Administração oral de radiolabeladotasimelteon, 80% da radioatividade total foi excretada na urina e aproximadamente4% nas fezes, resultando em uma recuperação média de 84%. Menos de 1% da dose foi excretada na urina como composto parenteral.

Média de eliminação observada de meia-vida para tasimelteonis 1,3 ± 0,4 horas. A meia-vida média de eliminação terminal ± desvio padrão dos principais metabolitos varia de 1,3 ± 0,5 a 3,7 ± 2,2,

Dose repetida uma vez ao dia com HETLIOZ não resulta em alterações nos parâmetros farmacocinéticos ou acúmulo significativo de vasimelteon.

Estudos em populações específicas

Idosos

Em indivíduos idosos, a exposição a tasimelteon aumentou aproximadamente duas vezes em comparação com adultos não idosos.

Gênero

A exposição global média de tasimelteon foi aproximadamente 20-30% maior em indivíduos do sexo feminino do que em indivíduos do sexo masculino.

Raça

O efeito da raça na exposição de HETLIOZ foi avaliado.

Imparidade hepática

O perfil farmacocinético de uma dose de 20 mg de HETLIOZ foi comparado entre oito sujeitos com leve comprometimento hepático (Child-PughScore ≥ 5 e ≤ 6 pontos), oito sujeitos com comprometimento hepático moderado (Child-Pugh Score ≥ 7 e ≤ 9 pontos), e 13 sujeitos com comprometimento hepático saudável. A exposição a Tasimelteon foi aumentada menos de duas vezes em indivíduos com deficiência hepática moderada. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. HETLIOZ não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh Classe C) e não é recomendado nestes pacientes.

Imparidade renal

O perfil farmacocinético de uma dose de 20 mg de HETLIOZ foi comparado entre oito sujeitos com comprometimento renal grave (taxa de filtração glomerular estimada ≤ 29 mL/min/1.73m²), oitosubjectos com doença renal em estádio terminal (DRGE) (TFG < 15 mL/min/1,73m²) que requerem hemodiálise, e dezasseis controlos combinados saudáveis. Não houve relação de parentesco entre a CL/F de tasimelteon e a função renal, medida pelo clearance de creatinina estimado ou pela taxa de filtração glomerular estimada. Sujeitos com insuficiência renal grave tinham um clearance 30% menor, e o clearance em sujeitos com DREE era comparável ao de sujeitos saudáveis. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal.

Fumantes (fumar é um indutor de CYP1A2 moderado)

Exposição a tasimelteon diminuiu em aproximadamente 40% para os fumantes, em comparação com os não-fumantes .

Estudos de interação com drogas

Não foram identificadas interações medicamentosas potenciais em estudos invitro com indutores ou inibidores de CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 e transportadores incluindo P-glycoprotein, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 e OAT3.

Efeito de outros medicamentos no HETLIOZ

Drogas que inibem o CYP1A2 e o CYP3A4 são esperados para alterar o metabolismo do tasimelteon.

Fluvoxamina (inibidor forte do CYP1A2): o Cmax de AUC0-infand do tasimelteon aumentou 7 vezes e 2 vezes, respectivamente, quando administrado com fluvoxamina 50 mg (após 6 dias de fluvoxamina 50 mg por dia) .

Ketoconazol (inibidor forte de CYP3A4): a exposição à tasimelteona aumentou aproximadamente 50% quando co-administrada com cetoconazol400 mg (após 5 dias de cetoconazol 400 mg por dia) .

Rifampicina (forte CYP3A4 e indutor CYP2C19 moderado): a exposição de tasimelteon diminuiu aproximadamente 90% quando co-administrado com rifampicina 600 mg (após 11 dias de rifampicina 600 mg por dia). A eficácia pode ser reduzida quando HETLIOZ é usado em combinação com indutores fortes de CYP3A4, como a rifampicina .

Efeito de HETLIOZ em outras drogas

Midazolam (substrato de CYP3A4): A administração de HETLIOZ 20 mg uma vez por dia durante 14 dias não produziu alterações significativas no Tmax, Cmax, ou AUC de midazolam ou 1-OH midazolam. Isto indica que não há indução de CYP3A4 por tasimelteon nesta dose.

Rosiglitazona (substrato de CYP2C8): A administração de HETLIOZ 20 mg uma vez por dia durante 16 dias não produziu alterações clinicamente significativas no Tmax, Cmax, ou AUC de rosiglitazona após administração oral de 4 mg. Isto indica que não há indução de CYP2C8 bytasimelteon nesta dose.

Efeito do álcool sobre HETLIOZ

Em um estudo com 28 voluntários saudáveis, uma única dose de etanol (0,6 g/kg para mulheres e 0,7 g/kg para homens) foi co-administrada com uma dose de 20mg de HETLIOZ. Houve uma tendência para um efeito aditivo do HETLIOZ e etanol em alguns testes psicomotores.

Estudos Clínicos

A eficácia do HETLIOZ no tratamento do Transtorno Sono-Vigília Não-24-Horas (Non-24) foi estabelecida em dois estudos randomizados de dupla marcação, controlados por placebo, multicêntricos e de grupos paralelos (Estudos1 e 2) em pacientes totalmente cegos com Não-24.

No estudo 1, 84 pacientes com Não-24 (mediana de idade 54 anos) foram randomizados para receber HETLIOZ 20 mg ou placebo, uma hora antes de dormir, à mesma hora todas as noites por até 6 meses.

Estudo 2 foi um estudo randomizado de abstinência em 20 pacientes com Não-24 (mediana de idade 55 anos), que foi desenvolvido para avaliar a manutenção da eficácia do HETLIOZ após 12 semanas. Os pacientes foram tratados por aproximadamente 12 semanas com HETLIOZ 20 mg uma hora antes de dormir, ao mesmo tempo em que se fazia a mesma hora da noite. Os pacientes em que o tempo calculado de pico de melatonina (melatoninacrofase) ocorreu aproximadamente na mesma hora do dia (em contraste com o esperado atraso diário) durante a fase de run-in foram randomizados para receber placebo ou continuar o tratamento com HETLIOZ 20 mg por 8 semanas.

Estudo 1 e Estudo 2 avaliaram a duração e horário do sono noturno e da sesta diurna através de diários gravados pelo paciente. Durante o Estudo 1, os diários dos pacientes foram registrados por uma média de 88 dias durante a triagem, e133 dias durante a randomização. Durante o Estudo 2, os diários dos pacientes foram registrados por uma média de 57 dias durante a fase de rodagem, e 59 dias durante a fase de retirada aleatória.

Porque os sintomas de interrupção do sono noturno e sonolência diurna são cíclicos em pacientes com Não-24, com gravidade variável de acordo com o estado de alinhamento do ritmo circadiano do paciente individual com o dia de 24 horas (menos severo quando totalmente alinhado, mais severo quando 12 horas fora de alinhamento), os pontos finais de eficácia para o tempo total de sono noturno e a duração da sesta diurna foram baseados nos 25% das noites com o sono de menos de duas semanas, e os 25% dos dias com o maior tempo de sesta diurna. No estudo1, os pacientes do grupo HETLIOZ tiveram, em média, 195 minutos de sono noturno e 137 minutos de sono diurno nos 25% das noites e dias mais sintomáticos, respectivamente. O tratamento com HETLIOZ resultou em um significante avanço, comparado com placebo, para ambos os desfechos no Estudo 1 e no Estudo 2 (ver Tabela 2).

Tabela 2: Efeitos do HETLIOZ 20 MG no Tempo de Sono Noturno e Diurno no Estudo 1 e Estudo 2

Mudança da Linha de Base	Estudo 1		Estudo 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
HETLIOZ 20 MG	50	22	-7	-74
Pausa para sesta diária em 25% dos dias mais sintomáticos (minutos)	-49	-22	-9	50

Uma análise de resposta de pacientes com ambos ≥ aumento de 45 minutos no sono noturno e ≥45 diminuição de minutos na sesta diurna foi realizada no Estudo 1: 29% (n=12) dos pacientes tratados com HETLIOZ, comparado com 12% (n=5) dos pacientes tratados com placebo preencheram os critérios de resposta.

A eficácia do HETLIOZ em tratamentos com Não-24 pode ser reduzida em indivíduos com administração concomitante de antagonistas dos receptores adrenérgicos beta.