Em 2001, o mapeamento da homozigocidade por Nozaki et al. em pedigrees consanguíneos japoneses demonstrou a ligação da doença de Hartnup à banda 5p15. Um levantamento genético de 5p15 revelou vários membros da família SLC6 compreendendo transportadores para neurotransmissores, osmólitos e aminoácidos, e análise de ligação em 7 famílias australianas estreitou a região para 7cM em 5p15.33 contendo SLC6A18 e SLC6A19. A clonagem e expressão do gene do rato SLC6A19 demonstrou que este transportador tem todas as propriedades do sistema de transporte de aminoácidos B0 AT1 . Em um modelo animal de transtorno de Hartnup, foram observados ratos sem SLC6A19 (B0 AT1) aminoaciduria geral neutra do transportador, bem como a diminuição do peso corporal, demonstrando o papel essencial da absorção de aminoácidos epiteliais no crescimento ideal e na regulação do peso corporal.
O gene humano SLC6A19 foi clonado independentemente por 2 grupos de pesquisadores em 2004. Ele tem as mesmas propriedades de transporte e padrão de expressão que o transportador de mouse. Ambos os estudos demonstraram que as mutações no SLC6A19 estão associadas ao distúrbio de Hartnup. A necessidade de 2 mutações de transporte para expressão da doença confirmou um modo de herança recessivo .
Currentemente, 17 mutações em SLC6A19 foram descritas em pacientes com transtorno de Hartnup. Em todos os indivíduos investigados com transtorno de Hartnup, 2 alelos SLC6A19 mutantes foram encontrados, confirmando o modo recessivo de herança. Reanálise de famílias nas quais mutações em SLC6A19 não foram encontradas no primeiro estudo revelou a existência de mutações em diferentes alelos. Assim, em todas as famílias estudadas até o momento, foi encontrada heterogeneidade alélica na SLC6A19, sem a evidência de heterogeneidade genética da desordem. A mutação mais comum no distúrbio de Hartnup é c.517G→A, resultando na substituição do aminoácido p.D173N, e pode ser encontrada em 43% dos pacientes. .
Uma nova mutação, c.850G→A, no exon 6 do gene SLC6A19 foi descrita em uma família chinesa com características clínicas típicas do transtorno de Hartnup. Também, uma mutação no gene SLC6A19 foi descrita em um paciente de 6 anos de idade com convulsões tardias em que lesões pelagrosas da pele se desenvolveram após o diagnóstico da doença de Hartnup aos 9 anos de idade, confirmando a heterogeneidade alélica, assim como fenotípica da doença.
Investigação das origens do alelo D173N revelou uma estimativa da frequência alélica na população de 0,004 e uma frequência heterozigótica de 1 em 122 indivíduos saudáveis de ascendência europeia. Foi encontrado um único haplótipo central em torno dos alelos D173N, o que sugere que a mutação é idêntica por descendência em todos os casos observados; portanto, não é o resultado de uma mutação recorrente. Estimativas da idade do alelo indicam que este alelo surgiu há mais de 1000 anos.
Mutações no gene SLC6A19, que codifica o transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 (B0 AT1), causa uma falha no transporte de aminoácidos neutros (ou seja, monoaminomonocarboxílicos) no intestino delgado e nos túbulos renais. O transportador B0 AT1 é um sistema dependente de sódio, independente de cloro e transporta todos os aminoácidos neutros na seguinte ordem: Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. B0 AT1 parece estar em grande parte restrito aos rins e intestino; no entanto, tags sequenciais expressas foram relatadas na pele. .
SLC6A19 (B0 AT1) expressão e função é controlada pela enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), bem como o soro e as kinases induzíveis por glicocorticóides SGK1-3, que se mostraram recentemente como potentes estimuladores da SLC6A19. Outros mecanismos de regulação da SLC6A19 são desconhecidos. Em pacientes com doença de Hartnup e na cistinúria, o transportador de peptídeo intestinal (PEPT1) parece ser essencial para compensar a redução do fornecimento de aminoácidos através do epitélio intestinal.
Embora o triptofano seja transportado por este transportador de forma bastante ineficiente, pensa-se que seja um dos substratos chave no desenvolvimento dos sintomas não-renais da doença de Hartnup. O triptofano é convertido no fígado em niacina, e aproximadamente metade da síntese de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) em humanos é gerada através do triptofano. Como resultado, as deficiências de triptofano e niacina geram sintomas semelhantes. Além disso, os sintomas em pessoas com transtorno de Hartnup respondem rapidamente à suplementação com ácido nicotínico.
Aminoácidos são retidos dentro da luz intestinal, onde são convertidos por bactérias em compostos indólicos que podem ser tóxicos para o SNC. O triptofano é convertido em indole no intestino. Após a absorção, o indole é convertido em 3-hidroxiindole (ou seja, indoxil, indican) no fígado, onde é conjugado com sulfato de potássio ou ácido glucurônico. Posteriormente, é transportado para os rins para excreção (ou seja, indicanúria). Outros produtos de degradação do triptofano, incluindo a cinurenina e a serotonina, também são excretados na urina. O transporte renal tubular também é defeituoso, contribuindo para a aminoaciduria bruta. Os aminoácidos neutros também são encontrados nas fezes.
Reabsorção dos peptídeos pode compensar parcialmente a falta de transporte de aminoácidos em pessoas com transtorno de Hartnup, e assim a variabilidade fenotípica é ampla, que pode resultar de vários fatores: reabsorção diferencial, heterogeneidade alélica e genética, genes modificadores e ingestão dietética. A maioria dos pacientes permanece assintomática e tem sido sugerido que o fenótipo de Hartnup se torna aparente quando fatores ambientais ou genéticos predispõem indivíduos a uma falta de absorção de aminoácidos. Oakley e Wallace relataram um caso de doença de Hartnup em um adulto, com o primeiro aparecimento de sintomas após a lactação prolongada e aumento da atividade física.