EFEITOS LATERAIS

As seguintes reações adversas importantes são descritas abaixo e em outros pontos da rotulagem:

• Pancreatite
• Insuficiência cardíaca
• Hipotensão
• Ketoacidose
• Lesão renal aguda e incapacidade de função renal
• Urosepsis e pielonefrite
• Hipoglicémia com Uso Concomitante com Insulina e Insulin Secretagogues
• Fascite necrosante do períneo (Gangrena de Fournier)
• Infecções Genitais Míticas
• Reacções de Hypersensibilidade
• Fascite Incrementada de Baixa…Densidade Lipoproteína Colesterol (LDL-C)
• Artralgia severa e incapacitante
• Pemfigóide Bolhoso

Experiência de Ensaios Clínicos

Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, As taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas directamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Empagliflozina e Linagliptin

A segurança da empagliflozina (dose diária 10 mg ou 25 mg) e linagliptin (dose diária 5 mg) administrada concomitantemente foi avaliada num total de 1363 pacientes com diabetes tipo 2 tratados por até 52 semanas em ensaios clínicos controlados ativamente. As reacções adversas mais comuns com administração concomitante de empagliflozina e linagliptin com base numa análise conjunta destes estudos são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥5% de pacientes tratados com empagliflozina e linagliptin

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Infecção do tracto urinárioa	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasofaringite	16 (5.9)	18 (6.6)
Infecção do trato respiratório superior	19 (7.0)	19 (7.0)
aGrupo de eventos adversos pré-definido, incluindo, mas não limitado a, infecção do trato urinário, bacteriúria assintomática, cistite

Empagliflozina

Reações adversas que ocorreram em ≥2% dos pacientes que receberam empagliflozina e mais comumente do que nos pacientes que receberam placebo incluído (10 mg, 25 mg, e placebo): infecção do tracto urinário (9.3%, 7,6% e 7,6%), infecções genitais femininas (5,4%, 6,4% e 1,5%), infecção do trato respiratório superior (3,1%, 4,0% e 3,8%), aumento da micção (3,4%, 3,2% e 1,0%), dislipidemia (3,9%, 2,9% e 3,4%), artralgia (2,4%, 2,3% e 2.2%), infecções genitais masculinas por micoplastia (3,1%, 1,6% e 0,4%) e náuseas (2,3%, 1,1% e 1,4%).

Sede (incluindo polidipsia) foi relatada em 0%, 1,7% e 1,5% para placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Ampagliflozina causa uma diurese osmótica, que pode levar a contração do volume intravascular e reações adversas relacionadas à diminuição do volume.

Linagliptin

Reações adversas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com linagliptin 5 mg e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo incluíram: nasofaringite (7.0% e 6,1%), diarréia (3,3% e 3,0%), e tosse (2,1% e 1,4%).

Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com tratamento de monoterapia com linagliptino foram hipersensibilidade (ex, urticária, angioedema, esfoliação localizada da pele ou hiper-reactividade brônquica) e mialgia.

No programa de ensaio clínico, foi relatada pancreatite em 15,2 casos por 10.000 pacientes por ano de exposição ao tratamento com linagliptino, em comparação com 3,7 casos por 10.000 pacientes por ano de exposição ao tratamento com comparador (placebo e comparador activo, sulfonilureia). Três casos adicionais de pancreatite foram relatados após a última dose administrada de linagliptin.

Hipoglicemia

A tabela 2 resume os relatos de hipoglicemia com empagliflozina e linagliptin ao longo de um período de tratamento de 52 semanas.

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Tabela 2 Incidência de reações adversas hipoglicemiantes Overalla e Severeb

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Adicionar-on to Metformin (52 semanas)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Overall (%)	2.2%	3.6%
Severe (%)	0%	0%
aOversos eventos hipoglicêmicos: plasma ou glucose capilar menor ou igual a 70 mg/dL ou que necessitem de assistência bSevere eventos hipoglicêmicos: que requerem assistência independentemente da glicemia

Testes laboratoriais

Impagliflozina e Linagliptin

Alterações nos resultados laboratoriais em pacientes tratados com a combinação de empagliflozina e linagliptin incluíram aumentos de colesterol e hematócrito em relação à linha de base.

Ampagliflozina

Aumento do colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL)

Aumentos relacionados a doses de colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL) foram observados em pacientes tratados com empagliflozina. O colesterol LDL aumentou 2,3%, 4,6% e 6,5% em pacientes tratados com placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente . A variação dos níveis médios de colesterol LDL basal foi de 90,3 a 90,6 mg/dL entre os grupos de tratamento.

Increase no hematócrito

Hematócrito médio diminuiu 1,3% no placebo e aumentou 2,8% na empagliflozina 10 mg e 2,8% nos pacientes tratados com empagliflozina 25 mg. Ao final do tratamento, 0,6%, 2,7% e 3,5% dos pacientes com hematócrito inicialmente dentro da faixa de referência tinham valores acima do limite superior da faixa de referência com placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Linagliptin

Increase no ácido úrico

Alterações nos valores laboratoriais que ocorreram mais frequentemente no grupo linagliptin e ≥1% mais do que no grupo placebo foram aumentos no ácido úrico (1.3% no grupo placebo, 2,7% no grupo linagliptino).

Increase no grupo lipase

Em um ensaio clínico controlado por placebo com linagliptino em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com micro ou macroalbuminúria, foi observado um aumento médio de 30% nas concentrações de lipase da linha de base para 24 semanas no braço da linagliptino em comparação com uma diminuição média de 2% no braço do placebo. Níveis de lipase acima de 3 vezes o limite superior do normal foram observados em 8,2% comparados a 1,7% de pacientes no braço da linagliptinina e placebo, respectivamente.

Postmarketing Experience

Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação da linagliptin e empagliflozina.

Porque essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.

• Pancreatite aguda, incluindo Pancreatite Fatal
• Ketoacidose
• Urosepsis e Pyelonephritis
• Fascite necrosante do períneo (gangrena de Fournier)
• Reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, Angioedema, e condições esfoliantes da pele
• Artralgia severa e incapacitante
• Penfigóide bolhoso
• Reacções da pele (e.g., erupção cutânea, urticária)
• Ulceração da boca, estomatite
• Rabdomyolysis

Ler toda a informação de prescrição do FDA para Glyxambi (Empagliflozin e Linagliptin Tablets)