Patientes

Figura 1.Figura 1. Rastreamento, Randomização e Tratamento.

Dos 625 pacientes triados, 254 não foram submetidos à randomização: 236 dos 625 pacientes (37,8%) não continuaram a randomização porque os critérios de inclusão ou exclusão não foram atendidos ou devido à ausência de mutação no gene da tirosina quinase 3 do tipo FMS (FLT3), 10 pacientes (1,6%) tiveram um evento adverso, e 8 (1,3%) se retiraram do estudo. Um total de 25 dos 63 pacientes do grupo gilteritinibe e todos os 19 pacientes do grupo de quimioterapia de resgate que foram submetidos a transplante hematopoiético de células-tronco, subsequentemente interromperam o tratamento. A população de segurança compreendia todos os pacientes que tinham recebido pelo menos uma dose de tratamento em estudo. AML denota leucemia mielóide aguda; fludarabina FLAG-IDA, citarabina, fator estimulante da colônia de granulócitos e idarubicina; e mitoxantrona MEC, etoposídeo e citarabina.

Tabela 1.Tabela 1. Características Demográficas e Clínicas dos Pacientes na Linha de Base (Intenção de Tratar População).

De 20 de outubro de 2015 a 20 de fevereiro de 2018, um total de 625 pacientes entraram na triagem. O corte do evento de 258 mortes, que desencadeou a análise final, ocorreu em 17 de setembro de 2018; a base de dados foi bloqueada em 19 de outubro de 2018. Um total de 371 pacientes elegíveis foram submetidos à randomização; 247 foram atribuídos ao grupo de gilteritinibe e 124 ao grupo de quimioterapia (Figura 1 e Tabela 1). No total, 60,6% dos pacientes tinham LMA recorrente (mediana da duração da primeira remissão, 6,0 meses; variação, 0,3 a 60,0), e 39,4% tinham doença refratária primária. A maioria dos pacientes (83,8%) tinha recebido terapia de indução prévia com antraciclinas mas não inibidores do FLT3 (87,6%); 21 pacientes (5,7%) tinham recebido o inibidor midostaurina FLT3. O recebimento de transplante prévio de células hematopoiéticas não afetou a atribuição dos pacientes aos regimes de quimioterapia de alta intensidade e baixa intensidade. Quase todos os pacientes (94,1%) que receberam quimioterapia de alta intensidade receberam um ciclo de tratamento. A duração média da quimioterapia de baixa intensidade foi de 4 semanas (citarabina de baixa dose, 4 semanas; azacitidina, 4 semanas). A mediana do número de ciclos de terapia com gilteritinibe recebido foi de 5 (variação, 1 a 33).

Na época desta análise, 110 pacientes permaneceram vivos e 38 estavam continuando a terapia com gilteritinibe. Razões comuns para a descontinuação do gilteritinibe foram recidiva, progressão ou falta de eficácia (50,2%), morte (14,6%), e eventos adversos (11,3%). Razões comuns para a descontinuação da quimioterapia foram recidiva, progressão ou falta de eficácia (39,5%), retirada pelo paciente (8,1%), decisão médica (8,9%) e morte (8,1%).

Eficácia

Figura 2.Figura 2. Sobrevivência Geral entre Pacientes com FLT3-Mutated Relapsed ou LMA Refratária Tratados com Gilteritinib ou Quimioterapia de Salvados (Intenção de Tratar População).

Painel A mostra a estimativa de sobrevivência geral de Kaplan-Meier, e Painel B a razão de risco para morte em análises de subgrupos. Os valores de P de dois lados foram determinados pelo teste de log-rank; o método de Kaplan-Meier em combinação com a fórmula de Greenwood foi usado para determinar a sobrevivência global e os correspondentes intervalos de confiança de 95% (ICs). As marcas de seleção indicam dados censurados. A parcela florestal é mostrada em uma escala de log2. As setas indicam intervalos de confiança que se estendem para além da escala do gráfico. A raça foi relatada pelos pacientes e foi categorizada pelos investigadores com base nas categorias listadas. As pontuações de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) variam de 0 a 5, com pontuações mais altas indicando pior estado funcional e uma pontuação de 5 indicando a morte. Os pacientes de Israel ou Turquia foram incluídos com os da Europa. Os subtipos de mutação do FLT3 foram duplicação interna em tandem (ITD) e domínio da tirosina cinase (TKD) e foram avaliados centralmente; outros subtipos incluíram desconhecidos, ausentes ou negativos. HSCT denota transplante hematopoiético de células-tronco, tecnologia de resposta interativa IRT e NE não avaliada.

A duração mediana do seguimento para sobrevivência global foi de 17,8 meses. A mediana de sobrevida global foi significativamente maior entre os pacientes do grupo gilteritinibe do que entre os do grupo de quimioterapia (9,3 meses vs. 5,6 meses; P<0,001) (Figura 2A). A relação de perigo de morte com gilteritinib em comparação com a quimioterapia foi de 0,64 (intervalo de confiança de 95% , 0,49 a 0,83). As porcentagens de pacientes que estavam vivos há 1 ano foram 37,1% no grupo do gilteritinibe e 16,7% no grupo da quimioterapia. Um padrão consistente de sobrevida mais longa com gilteritinibe do que com quimioterapia foi observado em múltiplos subgrupos, incluindo as coortes de quimioterapia de alta e baixa intensidade (Figura 2B) e o subgrupo de alta razão alélica FLT3 ITD (mediana de sobrevida global, 7,1 vs. 4,3 meses; razão de perigo de morte, 0,49; IC 95%, 0,34 a 0,71). Entre os pacientes com LMA refratária primária, a mediana de sobrevida global foi de 10,4 meses no grupo gilteritinibe e 6,9 meses no grupo quimioterápico (hazard ratio for death, 0,99; IC 95%, 0,63 a 1,55) (Tabela S3).

A mediana de sobrevida livre de eventos foi de 2,8 meses no grupo gilteritinibe e 0,7 meses no grupo quimioterápico (relação de risco para fracasso do tratamento ou óbito, 0,79; IC 95%, 0,58 a 1,09) e não diferiu significativamente entre os grupos de tratamento (Fig. S2). Como a porcentagem de pacientes com remissão completa composta no subgrupo de quimioterapia de baixa intensidade foi de 4% (2 de 49 pacientes), a sobrevida livre de eventos no grupo de quimioterapia foi em grande parte derivada do subgrupo de quimioterapia de alta intensidade. Como os eventos de recidiva foram definidos com base na revisão central das biópsias de medula óssea, quase todos os pacientes que tiveram uma resposta à quimioterapia de alta intensidade e entraram em acompanhamento de longo prazo tiveram seus dados censurados para sobrevida livre de eventos de 1 a 2 meses após a randomização, o que limitou a utilidade da análise definida por protocolo de sobrevida livre de eventos. Foi realizada uma análise de sensibilidade pré-especificada de sobrevida livre de eventos que incluiu eventos relatados pelo investigador durante o período de seguimento a longo prazo (incluindo o início de nova terapia antileucêmica), que mostrou sobrevida livre de eventos de 2,3 meses no grupo gilteritinibe e 0,7 meses no grupo quimioterápico (hazard ratio, 0,50; IC 95%, 0,39 a 0,64) (Fig. S3).

Tabela 2. Tabela 2. Respostas Antileucêmicas (Intenção de Tratar População).

A porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa com recuperação hematológica total ou parcial foi de 34,0% no grupo gilteritinibe e 15,3% no grupo quimioterápico (diferença de risco, 18,6 pontos percentuais; IC 95%, 9,8 a 27,4); as porcentagens de pacientes com remissão completa foram de 21,1% e 10,5%, respectivamente (diferença de risco, 10,6 pontos percentuais; IC 95%, 2,8 a 18,4) (Tabela 2). A mediana da duração da remissão completa com recuperação hematológica total ou parcial foi de 11,0 meses no grupo gilteritinibe, mas não pôde ser avaliada no grupo de quimioterapia por causa da censura. As porcentagens de pacientes que tiveram remissão após um aumento na dose de gilteritinibe (78 pacientes) ou uma diminuição na dose (58 pacientes) são mostradas na Tabela S5. Quando excluímos as remissões que ocorreram após o transplante durante o estudo, o percentual de pacientes que tiveram remissão completa com recuperação hematológica total ou parcial foi de 26,3% no grupo gilteritinibe e 15,3% no grupo quimioterápico (diferença de risco, 10,9 pontos percentuais; IC 95%, 2,4 a 19,5). Entre os pacientes com LMA refratária primária, a porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa com recuperação hematológica total ou parcial foi de 32% (31 de 98 pacientes) no grupo gilteritinibe e 21% (10 de 48 pacientes) no grupo quimioterápico (Tabela S3). Os percentuais de pacientes com remissão segundo a intensidade da quimioterapia e recepção ou não de transplante prévio são apresentados na Tabela S4,

Em pacientes com mutações do ITD FLT3 que foram aleatoriamente atribuídos ao grupo gilteritinibe, 20,5% tiveram remissão completa; entre aqueles que foram atribuídos aleatoriamente à quimioterapia, 9,7% tiveram remissão completa (Tabela S6). Embora as percentagens de pacientes com remissão completa fossem semelhantes nos grupos de tratamento entre os pacientes com mutações do FLT3 TKD, a terapia com gilteritinibe resultou em percentagens semelhantes de remissão completa entre os pacientes com mutações do FLT3 TKD sozinhos (19,0%) e entre os pacientes com mutações do FLT3 ITD sozinhos (20,5%) (Tabela S6). Entre os pacientes tratados com gilteritinibe, a mediana de sobrevida global foi semelhante entre os pacientes com mutações do FLT3 ITD sozinhos (9,3 meses) e os pacientes com mutações do FLT3 TKD sozinhos (8,0 meses). Os genes mais comumente co-mutados foram NPM1 (46,6%) e DNMT3A (31,0%). Sobrevida mais longa foi observada com gilteritinibe do que com quimioterapia em todas as coortes de pacientes com co-mutações, particularmente na coorte de pacientes com mutação dupla (DNMT3A e NPM1). Os níveis de base da expressão AXL não influenciaram a sobrevida com o gilteritinibe. (Detalhes são fornecidos nas Figs. S4 e S5.)

Overall, 197 dos 247 pacientes (79,8%) que tinham sido aleatoriamente atribuídos ao grupo gilteritinibe eram dependentes de transfusão na aleatorização. Um total de 68 destes 197 pacientes (34,5%) tornaram-se independentes da transfusão.

Segurança

A duração média da exposição ao gilteritinibe e à quimioterapia foi de 18 semanas (intervalo interquartil, 9 a 34) e 4 semanas (intervalo interquartil, 4 a 4), respectivamente; a exposição ao tratamento foi de 121,7 pacientes-ano e 11,9 pacientes-ano, respectivamente. A incidência de todos os eventos adversos ajustados à exposição, incluindo aqueles que foram considerados pelo investigador como sendo relacionados à droga, foi maior no grupo de quimioterapia do que no grupo de gilteritinibe. Resultados semelhantes foram observados em relação a eventos adversos que ocorreram durante os primeiros 30 dias de tratamento, exceto por elevações dos níveis de aminotransferase hepática. (Detalhes são fornecidos nas Tabelas S7 e S8.)

Tabela 3. Tabela 3. Incidência de Eventos Adversos durante o Tratamento Que Ocorreram em Pelo menos 20% dos Pacientes de Qualquer Grupo de Tratamento (População de Análise de Segurança).

Acidentes adversos comuns de grau 3 ou superior no grupo de gilteritinibe foram neutropenia febril (45,9%), anemia (40,7%) e trombocitopenia (22,8%) (Tabela 3 e Tabela S9); estes também foram os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou superior que foram considerados pelos investigadores como relacionados à terapia com gilteritinibe (Tabela S10). A incidência de eventos adversos ajustados à exposição de grau 3 ou superior foi de 19,34 eventos por paciente-ano no grupo gilteritinibe e 42,44 eventos por paciente-ano no grupo quimioterápico. Os eventos adversos de grau 3 ou superior que ocorreram durante os primeiros 30 dias de tratamento são apresentados na Tabela S8.

A incidência de eventos adversos graves com ajuste de exposição, incluindo aqueles que foram considerados pelo investigador como sendo relacionados a drogas, foi de 7,11 eventos por paciente-ano no grupo gilteritinibe e 9,24 eventos por paciente-ano no grupo quimioterápico. Os eventos adversos graves mais comuns que foram considerados relacionados à terapia com gilteritinibe foram neutropenia febril (23 pacientes ), aumento do nível de alanina-aminotransferase (11 pacientes ), e aumento do nível de aspartato aminotransferase (10 pacientes ). Os eventos adversos relacionados aos medicamentos que levaram à descontinuação do gilteritinibe ocorreram em 27 pacientes (11,0%); os eventos mais comuns foram nível elevado de aspartato aminotransferase (4 pacientes ), nível elevado de alanina-aminotransferase (3 ) e pneumonia (3 ) (Tabela S11). Os intervalos prolongados de QT corrigidos calculados com a fórmula de Fridericia (intervalos QTcF) que foram considerados possivelmente relacionados à terapia com gilteritinibe ocorreram em 12 pacientes (4,9%), mas apenas 1 paciente (0,4%) teve um aumento máximo pós-base no intervalo QTcF médio de mais de 500 msec. As reduções das doses ocorreram em 6 pacientes que tiveram uma mudança média do intervalo QTcF basal de mais de 60 msec.

Existiram 251 mortes na população de segurança de 355 pacientes, incluindo 170 mortes entre 246 pacientes (69,1%) no grupo gilteritinibe e 81 mortes entre 109 pacientes (74,3%) no grupo quimioterápico. Na população com intenção de tratamento, a mortalidade aos 30 dias e aos 60 dias foi de 2,0% e 7,7%, respectivamente, no grupo de gilteritinibe e 10,2% e 19,0%, respectivamente, no grupo de quimioterapia. Eventos adversos fatais comuns em ambos os grupos foram a progressão da doença (30 pacientes no grupo gilteritinibe e 5 pacientes no grupo quimioterápico) e infecção (28 pacientes e 7 pacientes, respectivamente). Os eventos adversos fatais mais comuns que foram considerados pelo investigador como sendo relacionados a drogas no grupo gilteritinibe foram pneumonia (3 pacientes ), perfuração do intestino grosso (2 ) e choque séptico (2 ); os do grupo de quimioterapia foram sepse (2 pacientes ) e insuficiência respiratória (2 ) (Tabela S12).