Fosfato inorgânico (Pi) é um nutriente essencial para os organismos vivos. Ele desempenha um papel fundamental em diversos processos biológicos, incluindo a diferenciação osteoblástica e a mineralização esquelética. A manutenção da homeostase Pi apropriada é um evento crítico, pois qualquer desvio desse estado pode levar a vários estados de doença aguda e crônica e influenciar o processo de envelhecimento e a vida útil. O nível sérico de Pi é mantido dentro de uma faixa estreita através de uma complexa interação entre absorção intestinal, troca com piscinas de armazenamento intracelular e ósseo, reabsorção tubular renal e depende principalmente da atividade dos cotransportadores de Na/Pi. Pi é abundante na dieta e a absorção intestinal de Pi é eficiente e minimamente regulada. O rim é um regulador importante da homeostase de Pi e pode aumentar ou diminuir sua capacidade reabsortiva de Pi para acomodar a necessidade de Pi. Relevantemente, Pi está emergindo como uma importante molécula de sinalização capaz de modular múltiplas funções celulares, alterando as vias de transdução de sinal, expressão gênica e abundância de proteínas em muitos tipos de células. Entretanto, pouco se sabe sobre os eventos iniciais envolvendo a detecção de alterações nas concentrações séricas ou locais de Pi e a subseqüente cascata de regulação a jusante. Anteriormente, nós fornecemos evidências de que Pi inibe a proliferação e agressividade do osteossarcoma U2OS humano identificando células adenilato ciclase, beta3 integrina, Rap1, ERK1/2 como proteínas cuja expressão e função são relevantes em resposta ao Pi. Mais recentemente, demonstramos que o Pi também é capaz de induzir a sensibilização das células do osteossarcoma à doxorubicina de forma dependente de p53 e através de um mecanismo que envolve a desregulação do ERK1/2. Esta revisão resume o conhecimento atual sobre o fosfato inorgânico como uma nova molécula de sinalização específica em ossos e outros tipos de células em mamíferos e discute como o direcionamento dos níveis de Pi em locais locais locais pode representar uma estratégia potencial para melhorar a terapia do osteossarcoma.