O produto natural macrolactam, FK506 (Tacrolimus), age como um poderoso e clinicamente útil imunopressor através da perturbação dos eventos de sinalização mediada pela serina/téreonina dependente do cálcio fosfatase proteica, calcineurina (CaN), em linfócitos T. Seu mecanismo de ação envolve a formação de um complexo molecular com a proteína-12 de ligação intracelular FK506 (FKBP12), adquirindo assim a capacidade de interagir com CaN e de interferir no seu acesso e desfosforização de vários substratos. Entre os substratos de CaN cuja atividade é alterada pelo FK506, os fatores nucleares das células T ativadas (NFAT), uma família de fatores de transcrição que regulam a expressão gênica da linfocina, demonstraram ter um papel proeminente na imunossupressão induzida pelo FK506. Nos últimos anos, membros adicionais das famílias de proteínas FKBP e NFAT foram identificados, fornecendo mais informações sobre a complexidade dos efeitos biológicos do FK506. Além disso, tornou-se claro que, predominantemente como resultado da inibição do CaN, o FK506 altera múltiplos processos bioquímicos em uma variedade de células além de linfócitos. Isto pode ser responsável pelos efeitos secundários adversos do medicamento, incluindo neurotoxicidade e nefrotoxicidade. Extensos esforços de química medicinal têm sido dedicados à geração de análogos de FK506 com a esperança de identificar compostos com um índice terapêutico melhorado, que poderiam ter uma utilidade terapêutica mais ampla do que a droga-mãe. Esses esforços produziram vários compostos com atributos bioquímicos únicos, mostrando evidências de uma dissociação entre propriedades imunossupressoras e tóxicas, o que pode abrir caminho para a concepção de imunossupressores mais seguros relacionados ao FK506.