Fisiologia Animal Introdutiva

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Receptores de superfície celular

Receptores de superfície celular, também conhecidos como receptores transmembrana, são proteínas de superfície celular, ancoradas por membranas (integrais) que se ligam a moléculas ligandas externas. Este tipo de receptor abrange a membrana plasmática e realiza a transdução de sinal, na qual um sinal extracelular é convertido em um sinal intercelular. Os ligandos que interagem com os receptores de superfície celular não têm de entrar na célula que afectam. Os receptores de superfície celular também são chamados de proteínas ou marcadores específicos da célula porque são específicos para tipos individuais de células.

Porque as proteínas receptoras de superfície celular são fundamentais para o funcionamento normal da célula, não deve ser surpresa que um mau funcionamento em qualquer uma destas proteínas possa ter consequências graves. Erros nas estruturas proteicas de certas moléculas receptoras têm demonstrado um papel na hipertensão (pressão alta), asma, doença cardíaca e câncer.

Cada receptor de superfície celular tem três componentes principais: um domínio ligante externo, uma região de membrana hidrofóbica, e um domínio intracelular dentro da célula. O domínio ligante-ligante é também chamado de domínio extracelular. O tamanho e extensão de cada um destes domínios varia muito, dependendo do tipo de receptor. Os receptores de superfície celular estão envolvidos na maior parte da sinalização em organismos multicelulares. Existem três categorias gerais de receptores de superfície celular: receptores ligados a canais de íons, receptores ligados a proteínas G e receptores ligados a enzimas.

Receptores ligados a canais de íons ligam um ligante e abrem um canal através da membrana que permite a passagem de íons específicos. Para formar um canal, este tipo de receptor de superfície celular tem uma extensa região de membranas. A fim de interagir com as caudas de ácido graxo fosfolípido que formam o centro da membrana plasmática, muitos dos aminoácidos na região de expansão da membrana são de natureza hidrofóbica. Por outro lado, os aminoácidos que revestem o interior do canal são hidrofílicos para permitir a passagem de água ou iões. Quando um ligante se liga à região extracelular do canal, há uma mudança conformacional na estrutura das proteínas que permite a passagem de íons como sódio, cálcio, magnésio e hidrogênio (Figura 9.5)

Esta ilustração mostra um canal de íons fechado na ausência de uma molécula de sinalização. Quando uma molécula de sinalização se liga, um poro no meio do canal se abre, permitindo a entrada de íons na célula.
Figure 9.5. Um canal de iões fechado. Os canais de iões fechados formam um poro através da membrana do plasma que se abre quando a molécula de sinalização se liga. O poro aberto permite então que os íons fluam para dentro ou fora da célula.

Receptores ligados à proteína G ligam um ligante e ativam uma proteína de membrana chamada proteína G. A proteína G ativada interage então com um canal iônico ou uma enzima na membrana (Figura 9.6). Todos os receptores ligados à proteína G têm sete domínios transmembrana, mas cada receptor tem seu próprio domínio extracelular específico e local de ligação da proteína G.

A sinalização de célula usando receptores ligados à proteína G ocorre como uma série cíclica de eventos. Antes do ligante ligar, a G-proteína inactiva pode ligar-se a um local recentemente revelado no receptor específico para a sua ligação. Assim que a proteína G se liga ao receptor, a mudança de forma resultante ativa a proteína G, que libera o PIB e pega o GTP. As subunidades da proteína G dividem-se então na subunidade α e na subunidade βγ. Um ou ambos esses fragmentos de proteína G podem ser capazes de ativar outras proteínas como resultado. Após algum tempo, o GTP na subunidade ativa α da proteína G é hidrolisado ao PIB e a subunidade βγ é desativada. As subunidades reassociam-se para formar a proteína G inativa e o ciclo começa novamente.

Esta ilustração mostra o caminho de ativação de uma proteína G heterotrimérica, que tem três subunidades: beta alfa, e gama, todas associadas com o interior da membrana plasmática. Quando uma molécula sinalizadora se liga a um receptor acoplado à proteína G na membrana plasmática, uma molécula GDP associada à subunidade alfa é trocada por GTP. A subunidade alfa se dissocia das subunidades beta e gama e aciona uma resposta celular. A hidrólise de GTP para GDP termina o sinal.
Figure 9.6. As proteínas heterotriméricas G têm três subunidades: α, β e γ. Quando uma molécula de sinalização se liga a um receptor acoplado à proteína G na membrana plasmática, uma molécula GDP associada à subunidade α é trocada por GTP. As subunidades β e γ se dissociam da subunidade α, e uma resposta celular é acionada pela subunidade α ou pelo par βγ dissociado. A hidrólise de GTP para GDP termina o sinal.

Receptores ligados à proteína G têm sido amplamente estudados e muito se aprendeu sobre seus papéis na manutenção da saúde. Bactérias que são patogênicas para os humanos podem liberar venenos que interrompem a função específica dos receptores ligados à proteína G, levando a doenças como coqueluche, botulismo e cólera. Na cólera (Figura 9.7), por exemplo, a bactéria Vibrio cholerae, transmitida pela água, produz uma toxina, o colerágeno, que se liga às células que revestem o intestino delgado. A toxina entra então nestas células intestinais, onde modifica uma proteína G que controla a abertura de um canal de cloro e a faz permanecer continuamente ativa, resultando em grandes perdas de líquidos do organismo e desidratação potencialmente fatal como resultado.

Este cartaz de 1866 avisa as pessoas sobre uma epidemia de cólera e dá conselhos para prevenir a doença.
Figure 9.7. Transmitida principalmente através da água potável contaminada, a cólera é uma das principais causas de morte no mundo em desenvolvimento e em áreas onde os desastres naturais interrompem a disponibilidade de água limpa. A bactéria cólera, Vibrio cholerae, cria uma toxina que modifica as vias de sinalização celular mediadas por G-proteína nos intestinos. O saneamento moderno elimina a ameaça de surtos de cólera, como o que varreu a cidade de Nova York em 1866. Este cartaz daquela época mostra como, naquela época, a forma como a doença era transmitida não era compreendida. (crédito: New York City Sanitary Commission)

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Receptores ligados à enzima são receptores de superfície celular com domínios intracelulares que estão associados a uma enzima. Em alguns casos, o domínio intracelular do próprio receptor é uma enzima. Outros receptores ligados a enzimas têm um pequeno domínio intracelular que interage diretamente com uma enzima. Os receptores ligados à enzima normalmente têm grandes domínios extracelulares e intracelulares, mas a região da membrana consiste em uma única região alfa-helical do cordão do peptídeo. Quando um ligante se liga ao domínio extracelular, um sinal é transferido através da membrana, ativando a enzima. A ativação da enzima desencadeia uma cadeia de eventos dentro da célula que eventualmente leva a uma resposta. Um exemplo deste tipo de receptor ligado à enzima é o receptor de tirosina quinase (Figura 9.8). Uma quinase é uma enzima que transfere grupos de fosfato de ATP para outra proteína. O receptor de tirosina quinase transfere grupos de fosfato para moléculas de tirosina (resíduos de tirosina). Primeiro, as moléculas de sinalização ligam-se ao domínio extracelular de dois receptores de tirosina quinase próximos. Os dois receptores vizinhos então se ligam, ou dimerizam. Os fosfatos são então adicionados aos resíduos de tirosina no domínio intracelular dos receptores (fosforilação). Os resíduos fosforilados podem então transmitir o sinal para o próximo mensageiro dentro do citoplasma.

Esta ilustração mostra dois monômeros receptores de tirosina cinase embutidos na membrana plasmática. Após a ligação de uma molécula de sinalização ao domínio extracelular, os receptores diminuem de intensidade. Os resíduos de tirosina na superfície intracelular são então fosforilados, desencadeando uma resposta celular.
Figure 9.8. Um receptor tirosina quinase é um receptor ligado a uma enzima com uma única região transmembrana, e domínios extracelulares e intracelulares. A ligação de uma molécula de sinalização ao domínio extracelular faz com que o receptor diminua a sua intensidade. Os resíduos de tirosina no domínio intracelular são então autophosphorylated, desencadeando uma resposta celular a jusante. O sinal é terminado por uma fosfátase que remove os fosfatos dos resíduos de fosfotirossina.

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