Introdução

Ataques de cefaléia de cluster afetam entre 0,1% e 0,3% da população dos EUA.1 Eles são debilitantes, extremamente dolorosos e podem durar até 3 horas.2 Um estimulador não invasivo do nervo vago, gammaCore, foi liberado pela FDA para o tratamento agudo e preventivo da dor de cabeça de cluster e tratamento agudo da enxaqueca.3-5 Antes da liberação da gammaCore pela FDA, as únicas terapias aprovadas pela FDA para o tratamento agudo das crises de cefaléia de cluster eram o sumatriptan e o tartarato de ergotamina injetáveis, e nenhum tratamento tinha sido aprovado para prevenção. A liberação de gammaCore pela FDA para o tratamento e prevenção de cefaléia em cluster foi baseada em resultados de estudos trifásicos: os estudos ACT-1 e ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) e PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache), e um estudo de evidência do mundo real. O gammaCore não está associado a nenhuma interação medicamentosa e pode ser usado várias vezes dentro de um período de 24 horas sem efeitos adversos relacionados a multidoses (EAs). Nos ensaios aleatórios, duplo-cegos, controlados por sham-controlado ACT-1 e ACT-2, o gammaCore foi superior ao sham-controlado em abortar rapidamente a dor aguda associada à dor de cabeça episódica de cluster e foi bem tolerado.6 No PREVA, um ensaio prospectivo, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado, o gammaCore também foi superior na redução do número de ataques em comparação com os controlos, além de ser seguro e bem tolerado.7,8

GammaCore é um estimulador de nervos vagos não invasivo, portátil e alimentado por bateria, que tem sido relatado como seguro; nenhum paciente experimentou EAs cardíacos ou respiratórios em ensaios clínicos.6-10 Em contraste, o sumatriptano injetável e o tartarato de ergotamina, os tratamentos farmacológicos agudos atualmente aprovados para cefaléia de cluster, têm limitações práticas e de segurança significativas, incluindo EAs debilitantes, uma variedade de contra-indicações, e várias interações medicamentosas notáveis. Sumatriptan é um agonista seletivo receptor de serotonina usado como injeção subcutânea para tratar dores de cabeça em cluster. Os efeitos secundários incluem o aparecimento de dores de cabeça nãoigrânicas, dor ou aperto no peito, rubor, pressão ou sensação de partes pesadas do corpo, sensação de fraqueza, calor ou frio, tonturas, sonolência, náuseas e vómitos. As interacções medicamentosas do sumatriptano incluem medicamentos contendo ergot (diidroergotamina e ergotamina), sibutramina, inibidores da monoamina oxidase (isocarboxazida), inibidores selectivos da recaptação de serotonina (fluoxetina e sertralina, serotonina), e inibidores da recaptação de norepinefrina (venlafaxina e duloxetina).11

Na sequência da aprovação da gammaCore pela FDA em Abril de 2017 e do seu posterior lançamento nos Estados Unidos, o Registo de Pacientes gammaCore (GPR) foi concebido para fornecer uma plataforma para os pacientes que recebem terapia fornecerem voluntariamente informações que possam ajudar a fornecer uma compreensão mais profunda do uso da gammaCore e melhorar o cuidado do paciente.3 O GPR foi concebido para fornecer uma visão do mundo real sobre os padrões de prescrição e eficácia da gammaCore e para caracterizar os respectivos benefícios e desafios, fornecendo assim aos decisores políticos evidências relevantes relativamente à viabilidade e utilização prática da gammaCore no mundo real.

Métodos GPR foi um programa observacional prospectivo concebido para permitir que os pacientes com dores de cabeça de grupo episódicas que receberam prescrição gammaCore se inscrevam voluntariamente e enviem informações sobre as suas experiências entre Julho de 2017 e Junho de 2018. Pacientes com dores de cabeça em grupo episódicas estabelecidas, baseadas nos critérios da Classificação Internacional de Transtornos da Dor de Cabeça, 3ª edição (ICHD-3), e que receberam prescrição gammaCore, foram solicitados a participar do GPR pelo seu prescritor. A designação ICHD-3 3.1.1 para descrição de cefaleias em cluster episódicas é “Ataques de cefaleias em cluster que ocorrem em períodos de 7 dias a 1 ano, separados por períodos sem dor que duram pelo menos 1 mês”. Os critérios diagnósticos são:

• Ataques que satisfazem os critérios para 3.1 Cefaléia de cluster e que ocorrem em episódios (períodos de cluster)
• Em pelo menos 2 períodos de cluster que duram de 7 dias a 1 ano (quando não tratados) e separados por períodos de remissão sem dor de 1 mês ou mais.

Os pacientes receberam informações durante a visita de inscrição sobre como usar o gammaCore, como fazer login no portal do paciente, e como completar informações de linha de base e o rastreador de ataque online. Os participantes receberam treinamento padrão para auto-administração do tratamento com gammaCore, baseado no regime on-label utilizado no ACT-2, com três estimulações de 120 segundos administradas consecutivamente no início da dor. Se a dor não fosse abortada dentro de 9 minutos após o início da estimulação inicial, os participantes eram capazes de se tratar novamente com 3 estimulações adicionais consecutivas de 120 segundos. Se um ataque não foi abortado pela gammaCore, o sujeito teve a opção de usar outros tratamentos como medicações de resgate. Os participantes foram solicitados a registrar informações para cada ataque de cluster usando um questionário padronizado baseado na web. Foi solicitado aos participantes que fornecessem informações de base auto-relatadas, incluindo idade, sexo, raça e código postal; características do histórico de ataques de cluster, tais como duração dos ataques de cluster, frequência dos ataques de cluster por dia, duração média dos ciclos de dor de cabeça de cluster, gravidade, duração e frequência dos ataques durante as 4 semanas anteriores ou no último ciclo de ataques de cluster; qualquer histórico de comorbidades e medicação atual usada para tratamento agudo e preventivo da dor de cabeça de cluster; avaliação da qualidade de vida usando a ferramenta EuroQol Health Index, formato de 5 níveis (EQ5D-5L); e se eles usaram tecnologia, como aplicativos móveis ou ferramentas web, para registrar dados de cluster para complementar o tratamento da dor de cabeça de cluster. A dor foi avaliada na escala de dor de cluster (0-4).

Resultados

Dos 182 participantes que forneceram dados de linha de base, 152 participantes forneceram dados de linha de base completos do EQ5D-5L, e 17 forneceram documentação de um total de 192 ataques de dor de cabeça de cluster. Entre os 182 participantes, 65% eram homens, 82% eram brancos e a idade média era de aproximadamente 49 anos. A renda média familiar dos códigos postais onde os participantes moravam era de 66.000 dólares. A proporção de participantes que tinham ouvido falar de gammaCore antes do GPR era de 27%, enquanto 75% dos pacientes documentaram ter recebido treinamento para o uso do gammaCore. O número médio de meses de diagnóstico conhecido de dor de cabeça de cluster foi de 57. O número médio de pacientes que relataram ataques em seus respectivos ciclos anteriores de cefaléia em cluster foi de 14 por mês, com pontuação média de dor de 3,67 (escala 0-4), enquanto a duração média dos ataques foi de 74 minutos.

Sixtenta e sete por cento dos pacientes relataram o uso de tratamentos para prevenir ataques de cluster, incluindo 69 (44%) que estavam em verapamil, 32 (21%) em esteróides, e 24 (15%) que tinham usado bloqueios nervosos. Oitenta e três por cento dos pacientes estavam em tratamentos para abortar dores agudas associadas a dores de cabeça em cluster, incluindo 89 (57%) participantes que estavam em triptans, 65 (42%) em oxigênio de alto fluxo, e 11 (7%) em opióides. Trinta e nove (25%) pacientes tinham pelo menos 1 comorbidade, incluindo sintomas gastrointestinais, ansiedade, depressão e distúrbios do sono; e 60 pacientes (39%) usaram aplicativos móveis ou ferramentas web para ajudar a monitorar seus ataques de cluster para complementar seus cuidados com dor de cabeça de cluster. A pontuação média do EQ5D foi de 0,83. Esses resultados estão destacados na Tabela 1.

Ataque Detalhes

Nos 192 ataques relatados por 17 pacientes, o gammaCore foi usado em 116 (60%). Nesses 17 pacientes, a pontuação média de dor em uma escala de 0-4 no início do ataque foi 2,7, o número médio de estimulações utilizadas foi 3,6, e a pontuação após 30 minutos foi 1,3 (redução média da pontuação de dor a partir da linha de base de 1,4). Oitenta e um (70%) dos participantes que trataram seus ataques não apresentaram dor (31%) ou dor leve (50%) aos 30 minutos (27% com pontuação 0, e 43% com pontuação 1). Em 94 (81%) dos ataques tratados, os pacientes tiveram uma redução na pontuação de dor de pelo menos 1 ponto. Esses achados são mostrados em detalhes na Tabela 2.

Discussão

O GPR rastreou pacientes que foram prescritos gammaCore para dor de cabeça em cluster episódico e participaram voluntariamente do registro.3 Esses resultados oferecem uma perspectiva real do uso do gammaCore no tratamento da dor de cabeça em cluster episódico que se alinha com os achados dos ensaios clínicos ACT-1 e ACT-2 e o crescente corpo de evidências da eficácia do gammaCore.6,8,10,12-15 Esta é a primeira documentação do uso da gammaCore no mundo real nos Estados Unidos, que complementa os dados do mundo real existentes no Reino Unido.16 As características dos pacientes no GPR eram semelhantes às dos inscritos nos ensaios gammaCore ACT-1 e ACT-2.6,8,10 A amostra de registro era predominantemente masculina e branca, com uma idade média de aproximadamente 49 anos. A partir da documentação relatada pelos pacientes, verificou-se que a maioria dos ataques respondeu rapidamente e com um efeito clinicamente significativo. A maioria dos ataques resultou em melhora dos níveis de dor, com 27% dos participantes sem dor e 43% com dor leve nos 30 minutos seguintes ao ataque. Estas observações do mundo real, quando comparadas com o cenário do ensaio clínico, alinham bem com a eficácia e segurança esperadas do gammaCore no tratamento agudo de ataques episódicos de cefaléia em grupo. Para a dor debilitante experimentada por pacientes com cefaléia em cluster, o nível observado de alívio da dor nos 30 minutos seguintes ao ataque é clinicamente significativo. Na análise conjunta do ACT-1 e ACT-2, a proporção de pacientes que estavam sem dor (pain score 0) no primeiro ataque foi de 38,5% versus 11,7% (P <,01) para pacientes que receberam gammaCore versus sham, respectivamente. A proporção de pacientes que responderam a >50% dos ataques foi de 64,5% versus 15,0% (P <,01) para pacientes que receberam gammaCore versus sham, respectivamente.

Outra observação importante do GPR foi a redução da duração média dos ataques de 74 minutos relatados na linha de base para 47 minutos usando gammaCore. Esta melhoria observada a partir da linha de base foi alcançada com pacientes usando uma média geral de 3,6 estimulações. Isso indica que o alívio da dor foi alcançado com uma única dose gammaCore sem a necessidade de estímulos adicionais. Estes achados são significativos, dado que 83% dos pacientes estavam em tratamentos prescritos para abortar ataques, e 75% eram tratamentos e procedimentos prescritos para prevenir ataques. Esses achados afirmam que o gammaCore fornece alívio seguro e eficaz da dor aos pacientes no mundo real e, portanto, deve ser considerado para reembolso pelos pagadores nos Estados Unidos.8,13,17,18 O tratamento foi seguro com uma dosagem simples e sem EAs relatadas.

Uma limitação do estudo foram os relativamente poucos pacientes que relataram detalhes sobre ataques individuais. Acreditamos que isto se deve ao facto de o número de ataques nesta população que se envolveram em GPR ter sido baixo durante o tempo de participação. Embora seja possível que os relatos de ataques possam ter sido baixos se a resposta à dor foi fraca, acreditamos que os pacientes teriam sido igualmente inclinados a relatar a má eficácia de um novo produto. No entanto, para aqueles que forneceram detalhes do ataque, o GPR foi capaz de fornecer insights sobre suas respectivas experiências usando o gammaCore. O registo também demonstrou o interesse e a implementação do gammaCore pelos prescritores. O número máximo de prescrições e prescritores únicos por semana foi de 350 e 900, respectivamente, durante o processo de inscrição no GPR. A formação para médicos foi simples e houve tanto prescrições iniciais como recargas, o que significa que os pacientes encontraram a necessidade de continuar o tratamento. As prescrições também foram amplamente escritas em 49 dos 50 estados, e foram distribuídas de forma uniforme geograficamente. Espera-se que o uso do gammaCore aumente com base em suas 3 indicações aprovadas pelo FDA, que incluem a prevenção da dor de cabeça de cluster, o tratamento agudo de cluster episódico e o tratamento agudo da enxaqueca.3-5,7,16,19-22

Conclusões

Este estudo observacional do mundo real sugere que o gammaCore aprovado pelo FDA acrescenta significativamente uma opção terapêutica valiosa para pacientes que sofrem de ataques episódicos de dores de cabeça de cluster, com base em ataques documentados por pacientes. Estes dados também confirmam o interesse significativo dos prescritores em fornecer a tecnologia a pacientes que têm poucas opções aprovadas pela FDA para tratamento agudo e nenhuma para profilaxia. O uso bem sucedido do gammaCore no mundo real fornece evidências para apoiar a necessidade de redefinir o gammaCore como não mais tratamento investigativo ou experimental, bem como para a consideração de reembolso por parte dos decisores políticos. Além disso, as evidências mostram que o gammaCore é mais econômico que os tratamentos que eram padrão de tratamento (incluindo sumatriptan e oxigênio) antes da introdução do gammaCore. Afiliações dos autores: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Funding Source: O apoio financeiro para este trabalho foi fornecido pela electroCore, Inc.

Author Disclosures: O Sr. Liebler relata que teve emprego na electroCore, Inc. Dr Mwamburi relata ter trabalhado em um conselho consultivo, receber um recibo de pagamento, preparar um manuscrito, possuir ações e ter emprego na profecyINTEL, LLC. O Dr Mwamburi também se reporta à posse de ações da Pharmacy Nexus 2017. O Dr Staats se reporta a ser membro do conselho do World Institute of Pain (WIP) e fazer parte de um conselho consultivo da Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu e SPA Theraputic. Ele também se reporta a ter emprego no National Spine and Pain Centers e na ElectroCore, Inc. (EUA). Dr Staats tem participação acionária na electroCore, Inc., e relata um possível conflito de interesses com a electroCore, Inc., por ser um fabricante de gammaCore, uma terapia usada em dores de cabeça.

Informações de autoria: Aquisição de dados (MM); suporte administrativo, técnico ou logístico (EJL); análise e interpretação de dados (EJL, MM); conceito e design (EJL, MM, PSS); revisão crítica do manuscrito para conteúdo intelectual importante (EJL, MM, PSS); elaboração do manuscrito (MM); obtenção de financiamento; análise estatística (MM, PSS).

Endereçar correspondência para: [email protected].

1. Sjaastad O, Bakketeig LS. Prevalência da dor de cabeça do cluster. Vågå estudo da epidemiologia da dor de cabeça. Cefalalgia. 2003;23(7):528-533. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x.
2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS). A Classificação Internacional de Distúrbios de Dor de Cabeça, 3ª edição (versão beta). Cefalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658.
3. Maio 2017 510(k) folgas. FDA website. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm561793.htm. Atualizado em 6 de dezembro de 2017. Acessado em 21 de outubro de 2019.
4. Janeiro de 2018 510(k) autorizações. Site da FDA. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm595365.htm. Atualizado em 22 de março de 2018. Acesso em 21 de outubro de 2019.
5. Novembro de 2018 510(k) autorizações. Site da FDA. fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/510kClearances/ucm627939.htm. Atualizado em 18 de dezembro de 2018. Acessado em 21 de outubro de 2019.
6. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al; ACT1 Study Group. Estimulação não-invasiva do nervo vago para o tratamento não-invasivo da dor de cabeça em cluster: resultados do estudo ACT1 randomizado, duplo-cego e controlado por sham-controlado. Cefaléia. 2016;56(8):1317-1332. doi: 10.1111/head.12896.
7. Gaul C, Diener HC, Silver N, et al; Grupo de Estudo PREVA. Estimulação não-invasiva do nervo vago para PREVention e Acute treatment of chronic cluster headache (PREVA): um estudo randomizado controlado. Cefalalgia. 2016;36(6):534-546. doi: 10.1177/0333102415607070.
8. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Revisão da estimulação não-invasiva do nervo vago (gammaCore): eficácia, segurança, potencial impacto sobre comorbidades e carga econômica para cefaléia episódica e crônica de cluster. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S317-S325.
9. Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, et al. Cervical non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) for preventive and acute treatment of episodic and chronic enxaqueca and migraine-associated sleep disturbance: a prospective observational cohort study. J Dor de cabeça. 2015;16:101. doi: 10.1186/s10194-015-0582-9.
10. Goadsby PJ, de Coo IF, Silver N, et al; ACT2 Study Group. Estimulação não-invasiva do nervo vago para o tratamento agudo da dor de cabeça episódica e crônica em grupo: um estudo ACT2 randomizado, duplo-cego e controlado por sham-controlado. Cefalalgia. 2018;38(5):959-969. doi: 10.1177/0333102417744362.
11. Imitrex . Pesquisa Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 1992.
12. Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Efeitos da estimulação não invasiva do nervo vago sobre a frequência de ataque ao longo do tempo e taxas de resposta expandidas em pacientes com cefaléia crônica de cluster: uma análise post hoc do estudo PREVA randomizado e controlado. J Cefaléia Dor. 2017;18(1):22. doi: 10.1186/s10194-017-0731-4.
13. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Custo-eficácia da gammaCore (estimulação não invasiva do nervo vago) para o tratamento agudo da dor de cabeça episódica de clusters. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S300-S306.
14. Nesbitt AD, Marin JC, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Uso inicial de um novo estimulador não-invasivo do nervo vago para o tratamento da dor de cabeça em grupo. Neurologia. 2015;84(12):1249-1253. doi: 10.1212/WNL.0000000000001394.
15. Polson M, Lord TC, Evangelatos TM, Lopes M, Santaniello BL. Análise das reivindicações do plano de saúde do mundo real das diferenças na utilização dos cuidados de saúde e do custo total em pacientes que sofrem de cefaléia de cluster e aqueles sem condições relacionadas à dor de cabeça. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S295-S299.
16. Strickland I, Mwamburi M, Davis S, et al. Estimulação não-invasiva do nervo vago em um ambiente de cuidados primários: efeitos na qualidade de vida e medidas de utilização em pacientes multimorbidade com ou sem dor de cabeça primária. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S517-S526.
17. Silberstein SD, Calhoun AH, Treppendahl C, et al. The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: expert panel recommendations. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S326-S333.
18. Strickland I, Davis S, Ward J, Amato F, Errico J. Non-invasive vagus nerve stimulation as a treatment for headache patients with multi-morbidity: real world experience in English primary care. Trabalho apresentado em: 19º Congresso Anual Europeu da Sociedade Internacional de Farmacoeconomia e Pesquisa de Resultados (ISPOR); 29 de outubro – 2 de novembro de 2016; Viena, Áustria.
19. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Custo-eficácia da estimulação não-invasiva do nervo vago para o tratamento agudo da enxaqueca episódica e papel nas estratégias de sequência de tratamento. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S527-S533.
20. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Revisão de evidências sobre estimulação não-invasiva do nervo vago para tratamento da enxaqueca: eficácia, segurança e implicações. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S507-S516.
21. Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al; Grupo de Estudo PRESTO. Estimulação não-invasiva do nervo vago como terapia aguda para enxaqueca: o estudo PRESTO randomizado. Neurologia. 2018;91(4):e364-e373. doi: 10.1212/WNL.0000000000005857.
22. Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al; EVENT Study Group. Prevenção da enxaqueca crónica com estimulação não invasiva do nervo vago: o EVENT Study. Neurologia. 2016;87(5):529-538. doi: 10.1212/WNL.0000000000002918.