Exondys 51 (eteplirsen) é uma solução injectável desenvolvida pela Sarepta Therapeutics.

É indicado para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD) e o medicamento é especialmente indicado para tratar pacientes com deficiência de proteína de distrofina.

Um novo pedido de medicamento para Exondys 51 foi submetido à US Food and Drug Administration (FDA) em 26 de Junho de 2015. A FDA concedeu aprovação acelerada em setembro de 2016, tornando-o o primeiro medicamento a ser aprovado nos EUA para o tratamento de DMD.

Duchenne causa e sintomas da distrofia muscular

DMD é um distúrbio genético estimado em 3.500-5.000 homens nascidos em todo o mundo. É um tipo grave de distrofia muscular causada pela mutação da proteína da distrofina nos músculos, que atua como uma camada protetora.

O gene da distrofina é o maior que ocorre na natureza, contendo 79 exons. Pesquisas realizadas em pacientes com DMD encontraram uma causa comum de mutação devido à deleção do exon 51 durante a criação da proteína distrofina. Isto ocorreu em 13% dos homens.

A doença progride rapidamente e leva à perda muscular na parte superior das pernas e região pélvica seguida pelos músculos da parte superior dos braços, pescoço e outras regiões do corpo. Ela afeta principalmente os homens, pois é um defeito genético recessivo ligado ao X, que ocorre sem uma herança familiar conhecida.

Os sintomas associados à doença freqüentemente incluem fadiga, dificuldades de aprendizagem, fraqueza muscular e deformidades, bem como dificuldade progressiva nas habilidades motoras, pseudo hipertrofia da língua e dos músculos da panturrilha, e distúrbios respiratórios. Os sintomas podem ser observados antes dos seis anos de idade ou na primeira infância.

Exondys 51 mecanismo de ação

Exondys 51 é um oligonucleotídeo antisense produzido com a tecnologia do fósforoodiamidato de Sarepta oligômero de morfolina (PMO). O medicamento liga-se ao exon 51 do gene da distrofina para permitir a exclusão do exon durante a expressão do gene da distrofina.

Skipping do exon 51 permite a produção truncada da proteína da distrofina. Como resultado, uma proteína de distrofina mais curta é produzida, o que retarda a progressão da DMD em pacientes.

Testes clínicos sobre Exondys 51

A FDA aprovou o Exondys 51 com base nos resultados obtidos nos estudos clínicos Estudo 28, Estudo 33, Estudo 201/202, e PROMOVI.

Estudo 28 e Estudo 33 foram dois pequenos estudos exploratórios de fase 1 realizados para avaliar o potencial do eteplirsen em aumentar a expressão da distrofina.

No Estudo 33, pequenas doses de eteplirsen (até 0,9mg) foram injetadas nos músculos dos pés de sete pacientes com DMD. O estudo 28 envolveu a administração intravenosa de eteplirsen em doses variando de 0,5mg/kg a 20mg/kg uma vez por semana durante 12 semanas em 19 pacientes com DMD. Ambos os estudos relataram um aumento na expressão da distrofina.

Estudo 201 foi um estudo de um centro, duplo-cego, controlado por placebo, fase 2b, realizado em 12 sujeitos (rapazes) com DMD.

Quatro sujeitos no estudo foram randomizados para receber uma infusão EV de 30mg/kg semanalmente, enquanto outros quatro receberam uma infusão EV de 50mg/kg, e os restantes receberam placebo durante as primeiras 24 semanas. Na semana 25, dos quatro sujeitos que foram aleatorizados para placebo, dois foram aleatorizados para receber um eteplasten com rótulo aberto de 30mg/kg, enquanto os outros dois receberam 50mg/kg do mesmo.

Estudo 201 está sendo continuado como um estudo de extensão com rótulo aberto chamado Estudo 202. Os múltiplos pontos finais funcionais do estudo foram teste de caminhada de seis minutos (TC6MW), avaliação ambulatorial North Star (NSAA), e número de medidas de funções pulmonares.

Bambos os estudos atingiram o ponto final de eficácia primária e demonstraram aumento nos níveis de distrofina nas semanas 12, 24 e 48 semanas e mostraram uma medida considerável de ambulação e função clínica durante o TC6.

PROMOVI é um estudo aberto de 48 semanas, de fase III multicêntrica, sendo conduzido em 160 pacientes com DMD genotipicamente confirmada.

Os sujeitos do estudo foram divididos em dois grupos, com o grupo de tratamento recebendo uma vez por semana infusão IV de 30mg/kg de eteplirsen e o grupo não tratado não recebendo tratamento.

Os sujeitos do grupo serão avaliados pela mudança na diferença do TC6 do basal para a semana 48 e aumento percentual nas fibras positivas de distrofina e porcentagem máxima de pressão inspiratória e expiratória.