Epsistaxe recorrente da síndrome da área de Kiesselbach (REKAS) foi descrita pela primeira vez por Mladina já em 1985. Ele fez esta síndrome ser o resultado de uma interação simultânea entre os 4 fatores constantes a seguir: (a) deformidade septal anterior específica, (b) vasos dilatados do plexo venoso de Kiesselbach, (c) infecção da pele vestibular nasal, e (d) hereditariedade.2

A fisiopatologia da epistaxe é baseada na mucosa nasal altamente vascular contendo vasos sanguíneos com arteríolas caracterizadas pela ausência de membrana elástica interna com uma membrana porosa endotelial basal que torna a musculatura subendotelial mais facilmente influenciável por agentes, tais como substâncias mediadoras, hormônios e drogas, que circulam na corrente sanguínea. Os capilares logo abaixo do epitélio superficial e os que circundam as glândulas são do tipo fenestrado, tornando-os bem adequados para o movimento rápido de fluido através da parede vascular. Grandes sinusóides cavernosos venosos, localizados principalmente no turbinado inferior, são característicos da mucosa nasal.10

As observações clínicas de Vladina sugerem também uma possível relação fisiopatológica mútua entre Kiesselbach e o plexo venoso anorretal. Ele também encontrou uma alta correlação entre as hemorragias nasais REKAS e a incidência de distúrbios de insuficiência venosa crônica na perna inferior com varizes.11 Em relação aos distúrbios hemorroidais, um grande número de pacientes REKAS, ou seja, 90% deles, foram encontrados com hemorróidas. A visão endoscópica mostrou uma dilatação notável dos vasos do plexo de Kiesselbach. A infecção crônica local foi sugerida como fator causal tanto para os pacientes com hemorróidas quanto para os REKAS.12,13

A progressão da insuficiência venosa crônica está inicialmente relacionada à hipertensão venosa. Uma cascata de eventos bioquímicos relacionados tanto com a macro como com a microcirculação contribui para esta patologia. O espessamento e remodelação da parede venosa são influenciados por 2 parâmetros: estresse de cisalhamento anormal e hipóxia que ativam o endotélio primeiro ao nível das cúspides valvares e depois em grandes veias. A hipóxia leva à ativação do endotélio e ao acúmulo de leucócitos. Isto termina na deterioração da parede do vaso, reestruturação valvar e, eventualmente, varizes, com conseqüentes manifestações clínicas. A MPFF (Daflon® 500 mg) inibe a ativação endotelial e previne a cascata inflamatória resultante da interação leucócito-endotélio. Isto subsequentemente atrasa o aparecimento do refluxo e inibe o início do ciclo vicioso, terminando em pressão venosa aumentada. Também aumenta o tom venoso pela sua capacidade de prolongar a actividade da norepinefrina parietal. Isto resulta num fluxo sanguíneo normalizado, agregados de eritrócitos dispersos e uma melhor oxigenação. Assim, Daflon® protege a microcirculação que diminui o dano capilar.14-16

O estudo atual tentou avaliar a eficácia e segurança do Daflon® no tratamento da epistaxe idiopática recorrente. A fundamentação para o seu uso foi baseada no distúrbio venoso subjacente à epistaxe anteriormente proposto, com o conhecido efeito benéfico do Daflon® no tratamento deste problema. Descobrimos que a administração de Daflon® durante 1 mês ou 3 meses resultou numa melhoria significativa dos nossos indicadores para o controlo da epistaxe, incluindo o número de pacientes que visitam uma sala de emergência e aqueles que necessitam de cauterização após a falha da embalagem nasal leve, quando comparado com o grupo de controlo. Além disso, a gravidade da epistaxe definida pelo ESS foi significativamente menor ao final de cada período de tratamento, quando comparada com a gravidade do pré-tratamento. Entretanto, o uso de Daflon® por 3 meses foi associado a um controle significativamente maior da epistaxe no seguimento de 1 ano quando comparado com a administração de 1 mês.

Embora o SEE não tenha sido validado para avaliação de casos de telangiectasia hemorrágica não-herrágica, adotamos esta escala de pontuação para casos de epistaxe idiopática com base em 2 pontos de vista. Em primeiro lugar, os itens deste questionário podem ser aplicados a qualquer caso de epistaxe recorrente. Em segundo lugar, a epistaxe idiopática está próxima da telangiectasia hemorrágica hereditária, sendo que a patologia subjacente à mesma se deve à desordem da parede vascular, tornando a epistaxe de natureza recorrente e espontânea.

Galley e Thiollet17 estudaram a eficácia e segurança do Daflon® em 100 pacientes com fragilidade capilar sintomática em um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Eles descobriram que a resistência capilar era significativamente maior no grupo Daflon® nas semanas 4 e 6. Isso resultou em uma melhora significativa nos sintomas de fragilidade capilar, incluindo equimose espontânea, epistaxe, púrpura, petéquias, sangramento gengival, metrorragia e hemorragia conjuntival em pacientes tratados com Daflon® (P < .001). Daflon® foi bem tolerado com uma taxa comparável de efeito colateral em ambos os grupos.17

A maior parte dos artigos publicados discutiu o papel do Daflon® no manejo de distúrbios de deficiência venosa crônica do plexo anorretal e membro inferior com muito enfoque no manejo de hemorróidas, varizes e úlceras venosas. De acordo com a associação previamente descrita por Maldina entre insuficiência venosa crônica e epistaxe recorrente da área de Kiesselbach, os seguintes estudos foram revisados para explicar a eficácia terapêutica do Daflon® com o racional para seu uso no tratamento da epistaxe idiopática recorrente.

Godeberge18 conduziu um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a eficácia do Daflon® 500 mg no tratamento dos sintomas agudos e crônicos de hemorróidas, incluindo 120 pacientes. A duração e gravidade do sangramento foram significativamente menores em Daflon® do que no grupo controle (P < .01).18 No mesmo ano, Cospite avaliou 100 pacientes com ataque hemorroidal agudo que foram randomizados em 2 grupos paralelos e tratados com Daflon® 500 mg ou placebo em condições duplo-cego. Em geral, a melhora nos sintomas, incluindo sangramento, foi significativamente maior no grupo Daflon® do que no grupo placebo.19 Ho et al.20 conduziram um estudo prospectivo randomizado controlado para avaliar os efeitos do Daflon® 500 mg no sangramento após hemorroidectomia. Eles descobriram que o risco de sangramento secundário por hemorroidectomia é reduzido com Daflon® pós-operatório.20 Em 2000, Ho et al. compararam o MPFF com ligadura de elástico e fibra isolada no manejo de hemorróidas sangrantes através de um ensaio controlado randomizado. Eles descobriram que a fração flavonidica micronizada purificada utilizada com suplementos de fibras aliviava o sangramento de hemorróidas não proliferadas de forma rápida e segura.21 Misra e Parshad22 conduziram um estudo randomizado e duplo-cego avaliando o tratamento com MPFF em comparação com placebo em 100 pacientes ambulatoriais que se apresentaram para o tratamento de hemorróidas internas agudas com menos de 3 dias de duração. Verificaram que a FMP resultou na rápida cessação do sangramento e redução do risco de recidiva.22

Em 2002, Meshikhes avaliou 268 pacientes que apresentavam sintomas hemorroidários em um estudo observacional multicêntrico não-randomizado, sem braço placebo. Eles encontraram uma melhora estatisticamente significativa (P < .001) em todos os sintomas hemorroidários (dor, peso, sangramento, prurido e corrimento anal) após o tratamento com Daflon®.23 Jiang e Cao24 avaliaram a eficácia e a tolerabilidade do MPFF nos sintomas e sinais de doença hemorroidária aguda. Verificaram que o MPFF reduziu significativamente a extensão da dor e sangramento nos sujeitos selecionados deste estudo com hemorróidas agudas.24

Outros estudos revelaram a significativa eficácia do Daflon® no tratamento da insuficiência venosa crônica do membro inferior com alívio da dor, peso, úlceras venosas e edema como Gohel e Davies,25 Rabe et al.,26 e a revisão sistemática com uma meta-análise de 7 ensaios randomizados por Kakkos e Nicolaidesic em 2018, que afirmou que, com base em evidências de alta qualidade, o MPFF foi altamente eficaz na melhoria dos sintomas de perna, edema e qualidade de vida em pacientes com insuficiência venosa crônica.27

No estudo atual, um pequeno número de pacientes de ambos os grupos (8 e 10 pacientes, respectivamente) tiveram efeitos colaterais limitados na forma de perturbação gástrica, que foi facilmente administrada por medidas antidispépticas. Não houve relação entre a duração do tratamento e o desenvolvimento de efeitos colaterais. Meyer28 avaliou a segurança do Daflon® através da análise de ensaios clínicos que preenchiam os requisitos científicos internacionais e recolheu mais de 2850 pacientes tratados com Daflon® 500 mg na dosagem de 2 comprimidos por dia durante 6 semanas a 1 ano. A proporção de pacientes com efeitos colaterais (10% dos tratados), essencialmente de natureza gastrointestinal ou autonômica e levando a uma taxa de apenas 1,1% de desistência do ensaio, é menor do que a descrita em 225 pacientes que receberam um placebo (13,9%) em ensaios controlados. A aceitabilidade clínica satisfatória já confirmada a curto prazo foi igualmente encontrada no tratamento a longo prazo. Os parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial sistólica e diastólica), bem como parâmetros laboratoriais (hematologia, funções hepáticas e renais e metabólicas), não foram influenciados mesmo por tratamento prolongado por 1 ano na dosagem de 2 comprimidos por dia.28

As limitações deste estudo incluem a falta de placebo no grupo controle. Isto poderia ser explicado pela necessidade de fabricar um medicamento placebo da mesma cor, tamanho e peso que o medicamento alvo. Isto não estava disponível para este estudo devido à falta de comunicação com a empresa fabricante do Daflon®, evitando qualquer conflito de interesses. O autor selecionou “nenhum tratamento” para o grupo controle neste estudo com base na conclusão final de uma revisão sistemática publicada pela Colaboração Cochrane afirmando que não havia evidências de que intervenções com placebo, em geral, tivessem efeitos clinicamente importantes.29 Outra limitação do estudo é a falta de cegueira neste ensaio com rótulo aberto. Embora o autor soubesse em que braço do estudo o paciente estava, ele não foi capaz de interferir na estratégia de tratamento oferecida no pronto-socorro do seu hospital, pois não foi responsável pelo tratamento dos casos de emergência. O autor utilizou os prontuários médicos documentados para cada paciente em qualquer emergência que o paciente apresentou.

O ponto forte do nosso estudo é o novo uso do Daflon® para o tratamento da epistaxe. No entanto, são necessários mais estudos em diferentes centros para apoiar os resultados do nosso estudo. A eficácia terapêutica do Daflon® no tratamento da epistaxe revela a necessidade de uma forma de xarope do medicamento para facilitar o seu uso na faixa etária pediátrica.