Aprovação ética
O protocolo deste ensaio clínico estava em conformidade com as directrizes STRICTA e foi descrito em detalhe noutro local . Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Registro de Ensaios Clínicos chinês (referência: ChiECRCT-20140035) e registrado no Registro de Ensaios Clínicos chinês (ChiCTR-ICR-14005411) em 31 de outubro de 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Todos os pacientes deram consentimento livre e esclarecido por escrito antes da randomização.
Desenho do estudo
Este foi um estudo controlado multicêntrico, paralelo de três braços, randomizado para comparar a eficácia dos dois grupos de EA (EA fraca e EA forte) com a EA falsa. Os pacientes foram alistados através de recrutamento hospitalar e anúncios com cartazes, folhetos e jornais, de novembro de 2014 a março de 2016.
Randomização e mascaramento
Após um período de duas semanas de washout, os pacientes que preencheram nossos critérios de inclusão foram aleatoriamente distribuídos para um dos três grupos (EA forte, EA fraca, ou EA falsa) em uma proporção de 2:1:1 usando uma seqüência de alocação aleatória gerada por computador através do método de randomização por blocos estratificados da versão 9.1.3 da SAS (SAS Institute, Cary, NC, EUA). No nosso estudo preliminar, descobrimos que o efeito da EA forte era melhor do que o da EA fraca. Além disso, o estudo anterior que investigou a eficácia da acupuntura em comparação com a acupuntura mínima e nenhuma acupuntura em pacientes com KOA também utilizou uma razão de randomização de 2:1:1. Para a consideração do bem-estar dos pacientes, o método do grupo randomizado foi alterado de 1:1:1 para 2:1:1. A relação de randomização no link de registro no Registro de Ensaios Clínicos Chinês (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) também foi modificada.
Randomização foi realizada por um assistente de pesquisa independente que não participou de nenhuma outra seção deste estudo. Os acupunturistas foram informados da designação do tratamento por meio de confirmação por telefone celular, e a ocultação da alocação não foi revelada até que a análise do resultado final fosse relatada.
Os participantes inscritos foram informados apenas que receberiam uma das três terapias de acupuntura; conseqüentemente, eles não estavam cientes da alocação do tratamento. Os acupunturistas foram autorizados a tratar ambos os joelhos se os dois joelhos fossem afetados pela osteoartrose. Entretanto, apenas o joelho mais sintomático foi avaliado para a avaliação dos resultados ao longo do estudo. Participantes, avaliadores de desfechos clínicos e estatísticos foram cegos para a randomização, uma vez que não era viável cegar os acupunturistas que administravam EA.
Participantes
Um total de 450 pacientes com KOA foram recrutados de 5 hospitais em Wuhan, China: o Hospital Combinado de Medicina Tradicional Chinesa e Ocidental, afiliado à Faculdade de Medicina de Tongji da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong; o Terceiro Hospital de Wuhan; o Hospital Central de Wuhan; o Hospital da União, afiliado à Faculdade de Medicina de Tongji da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong; e o Quinto Hospital de Wuhan. As pessoas com 50 anos ou mais que preenchiam os critérios clínicos para KOA formulados pelo American College of Rheumatology (ACR) foram consideradas elegíveis para inclusão. Excluímos pacientes que já tinham sofrido reações adversas à acupuntura antes do nosso estudo; que tinham comorbidades incluindo doenças cardiovasculares, cerebrais, hepáticas, renais ou hematopoiéticas graves; que tinham outros distúrbios que poderiam afetar o joelho (por exemplo, artrite reumatóide, artrite gotosa); que estavam grávidas ou tentando engravidar ou estavam em lactação; e que tinham um histórico de doença mental. Todos os participantes foram obrigados a não tomar medicamentos analgésicos e EA 48 h antes de cada sessão de tratamento.
Intervenções
Intervenções de estudo foram realizadas por acupunturistas com pelo menos 3 anos de experiência clínica, que eram praticantes licenciados da medicina chinesa. Para garantir a padronização do protocolo de tratamento, cada acupunturista dos cinco hospitais foi submetido a treinamento pré-julgamento sobre o protocolo do estudo, preenchendo o formulário de relato de caso, técnica de tratamento e avaliação dos resultados dos investigadores principais que também monitoraram o processo para este estudo clínico. Os tratamentos tanto para os verdadeiros grupos de EA como para o falso grupo de EA consistiram em dez sessões de 30 minutos ao longo de 2 semanas. As avaliações dos participantes foram realizadas na linha de base e no final da primeira e segunda semanas da fase de tratamento.
Durante o período de estimulação de 30 minutos, os participantes estavam em posição supina com uma almofada sob cada joelho para apoio. Foram utilizadas agulhas esterilizadas descartáveis (calibre 30 com diâmetro externo de 0,32 mm e comprimento de 40 mm; Hwato, Suzhou, China). Os participantes dos grupos forte e fraco EA receberam tratamento nos mesmos quatro acupontos de Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) e Xuehai (SP 10) unilateralmente com base na teoria dos meridianos da medicina tradicional chinesa. Após desinfecção local, foram inseridas agulhas a uma profundidade de 25 a 40 mm na vertical. A sensação de qi foi provocada pelo levantamento e empuxo combinado com o rodar e girar as agulhas. (De qi é a sensação sentida pelos pacientes no local de agulhas que inclui plenitude, peso, dor baça ou calor e é indicativo de agulhas eficazes). A estimulação elétrica foi então aplicada utilizando um aparelho EA (Shanghai Medical Medical Electronic Instrument), com um par de eletrodos conectando acupontos EX-LE 5 com ST 35, e outro par de eletrodos conectando SP 10 com ST 34 . Os parâmetros de estimulação foram corrente contínua, onda contínua, frequência de 2 Hz e largura de pulso de 0,5 ms, durante 30 min. Após a obtenção da sensação de qi, os grupos EA forte e EA fraco receberam intensidade de estimulação diferente. O grupo de EA forte recebeu a intensidade máxima tolerável de corrente entre 2 e 5 mA. O grupo fraco de EA recebeu corrente de baixa intensidade entre 0 e 0,5 mA. Uma vez sentida a corrente, o participante informou ao acupunturista para parar de aumentar a corrente.
No grupo falso EA, o número de acupontos, o aparelho de EA e os parâmetros de estimulação foram os mesmos que para os grupos EA verdadeiros. No entanto, as agulhas usadas no grupo sham EA foram finas e curtas (agulha de calibre 35 com diâmetro externo de 0,20 mm e comprimento de 25 mm; Hwato, Suzhou, China). As agulhas foram inseridas apenas superficialmente em locais sem acupuntos, cada uma com 2 cm de lado para cada um dos quatro acupontos, a uma profundidade aproximada de 5 a 10 mm. Além disso, as agulhas não foram manipuladas para evitar a obtenção da sensação de qi. A estimulação elétrica foi realizada com a mesma baixa intensidade que o grupo fraco da EA. Para os três grupos, após cada sessão, todas as agulhas e os eletrodos de EA foram retirados.
Medições de resultados
Participantes preencheram questionários antes do tratamento, após 1 semana e após 2 semanas. As medidas de resultados primários foram a escala visual analógica da dor (EVA), o valor CPM e as traduções chinesas do Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) .
A EVA utilizada neste estudo foi uma linha de 10 cm variando de 0 (sem dor) a 10 (dor tão má quanto poderia ser) que avaliou o pico de intensidade de dor nas últimas 24 h. O índice WOMAC consiste em três domínios: dor (5 itens), rigidez (2 itens) e função física (17 itens), e cada item é pontuado com base em uma escala de classificação numérica Likert de 5 pontos, representando diferentes graus de intensidade (nenhum, leve, moderado, severo ou extremo). A pontuação final do WOMAC foi determinada pela adição das pontuações agregadas para três subescalas, que variam de 0 a 96, e uma pontuação maior indica maior dor e disfunção. O WOMAC foi traduzido e validado em chinês .
No nosso estudo atual, usamos a terminologia “CPM” em vez de “DNIC”, porque DNIC é uma terminologia usada em animais. CPM representa a modulação inibitória descendente da dor. Ela pode ser avaliada quando dois estímulos dolorosos são aplicados simultaneamente, o estímulo “condicionante” que tipicamente inibe o estímulo “teste”. Neste estudo, para medir a CPM, o acupunturista aplicou um filamento von Frey de 180 g no ponto Ashi (mancha de dor) do joelho afetado dentro de um círculo de 1 cm de diâmetro por três a cinco vezes. O participante foi então solicitado a marcar a intensidade da dor na EVA após cada punção. Os assistentes da pesquisa registraram o valor médio das três pontuações do EVA como EVA1. Em seguida, o participante foi solicitado a imergir a mão e o pulso contralaterais em água fria (10 a 12 °C) durante 1 minuto. Em seguida, foi registrado o valor médio do VAS da dor provocada pelo filamento de von Frey no mesmo ponto de Ashi como VAS2. Os escores de VAS foram medidos imediatamente após o estímulo condicionante, uma vez que os efeitos do CPM são geralmente de curta duração. As mudanças percentuais foram calculadas para a mudança no CPM, com base na seguinte fórmula: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , onde 0 indicava nenhuma alteração e valores mais altos indicavam inibição mais efetiva da dor.
Desfechos secundários incluíram a escala de classificação numérica da dor (NPRS) , escala emocional (ES) , e intensidade de dor presente (PPI) . Os assistentes de pesquisa auxiliaram os participantes a completar os instrumentos da pesquisa ao final do estudo de 2 semanas.
Assistente de pesquisa documentou eventos adversos graves e efeitos colaterais associados ao tratamento com EA. Os participantes também foram solicitados a relatar os efeitos colaterais ao final do estudo. Oficiais do Escritório de Pesquisa Científica dos cinco hospitais formaram o Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança, que periodicamente revisou e avaliou os dados acumulados do estudo para a segurança, condução e progresso dos participantes.
Cálculo do tamanho da amostra e análise estatística
A estimação do tamanho da amostra foi realizada para detectar uma diferença mínima clinicamente importante (MCID) de 1,8 unidades no escore de dor VAS (extrapolado de 18 mm MCID relatado para 100 mm VAS) . Também objetivamos detectar um MCID de 6,7 unidades do escore total WOMAC identificado como o MCID para osteoartrite (extrapolado de 7 unidades de MCID reportado para 0-100 escore total normalizado WOMAC) . Entretanto, nenhuma literatura relata MCID de CPM em pacientes com KOA. Assim, calculamos o tamanho da amostra com base na EVA e no escore WOMAC. O tamanho da amostra calculado com base em pelo menos 80% de potência, 15% de queda e um nível de significância de 5% em dois lados deu uma população necessária de 67 sujeitos. Setenta e cinco participantes em cada grupo nos darão até 95% de energia para detectar o verdadeiro efeito.
O plano de análise estatística foi completado e aprovado pelo conselho de monitoramento de dados e segurança. As análises das características da linha de base e dos resultados clínicos foram baseadas na população de intenção de tratamento (ITT), que incluiu participantes que tinham sido randomizados e dados da linha de base registrados (n = 292). As características da linha de base foram apresentadas como porcentagem para variáveis categóricas e média (DP) com 95% de IC para variáveis contínuas. Os dados em falta foram imputados para cada grupo separadamente, usando equações encadeadas com correspondência de médias preditivas. Um total de 20 conjuntos de dados imputados foram completados com base no conjunto de dados brutos, e então as estimativas correspondentes foram combinadas usando as regras de Rubin.
Regressão linear múltipla foram usadas para comparar as diferenças significativas nas mudanças médias da linha de base entre os grupos para cada resultado e foram ajustadas para características básicas (sexo, idade, duração do KOA, e índice de massa corporal) e pontuação do resultado da linha de base. Foi realizada uma comparação entre os grupos de EA forte e EA fraca com EA falsa como controle no modelo linear, bem como a comparação entre os grupos de EA forte e EA fraca. O modelo de efeito misto foi usado para testar a significância da mudança de efeito entre quaisquer dois pontos de tempo em diferentes grupos de tratamento. Todas as análises foram realizadas usando R (versão 3.2.4; The R Foundation, Viena, Áustria) e seu pacote de ratos, com diferenças consideradas significativas se o valor de P bicaudal fosse inferior a 0.05.