Dos componentes do componente RNA telomerase (TERC), um de importância chave é a caixa H/ACA domínio. Este domínio H/ACA é responsável pela maturação e estabilidade do TERC e, portanto, da telomerase como um todo. O mamífero H/ACA ribonucleoproteína contém quatro subunidades proteicas: disquerina, Gar1, Nop10, e Nhp2. As mutações em Nop10, Nhp2 e disquerin1 mostraram sintomas semelhantes a DKC.

X-linkedEdit

A melhor forma caracterizada de disqueratose congênita é o resultado de uma ou mais mutações no braço longo do cromossoma X no gene DKC1. Isto resulta na forma recessiva ligada ao X da doença em que a proteína mais afetada é a disqueratose. Das cinco mutações descritas por Heiss e colegas da Nature Genetics, quatro eram polimorfismos de um único nucleotídeo, todas resultando na mudança de aminoácidos altamente conservados. Um caso foi uma deleção na estrutura resultando na perda de um resíduo de leucina, também conservado em mamíferos. Em três dos casos, os aminoácidos específicos afetados (fenilalanina, prolina, glicina) são encontrados no mesmo locus em humanos e em leveduras (S. Cerevisiae) e no rato marrom (R. Norvegicus). Isto estabelece a conservação da sequência e a importância da disquerina dentro dos eucariotas. A natureza relevante da disquerina na maioria das espécies é catalisar a pseudoridilação pós-transcripcional de uridinas específicas encontradas em RNAs não codificadores, como o RNA ribossômico (rRNA). Cbf5, o análogo de levedura da disquerina humana, é de facto conhecido por estar associado com o processamento e maturação do rRNA. Em humanos, este papel pode ser atribuído à disquerina. Assim, a forma ligada ao X desta doença pode resultar em problemas específicos relacionados ao RNA disfuncional e talvez um fenótipo mais grave. Dentro dos vertebrados, ao contrário dos eucariotas unicelulares, a disquerina é um componente chave do componente RNA telomerase (TERC) na forma do motivo H/ACA. Esta variedade ligada ao X, como as mutações Nop10 e Nhp2, demonstra telômeros encurtados como resultado de menores concentrações de TERC.

Autosomal dominantEdit

3 genes: TERC, TERT, TINF2A evidência que suporta a importância do domínio H/ACA na telomerase humana é abundante. Pelo menos um estudo mostrou que estas mutações afectam a actividade da telomerase, afectando negativamente a montagem e maturação do RNA da telomerase humana antes do RNP. No entanto, as mutações que afectam directamente os componentes de RNA da telomerase presumivelmente existiriam e deveriam também causar o envelhecimento prematuro ou sintomas semelhantes aos da DKC. De facto, três famílias com mutações no gene TERC humano têm sido estudadas com resultados intrigantes. Em duas dessas famílias, dois polimorfismos de nucleotídeos únicos específicos da família estavam presentes enquanto na outra persistiu uma deleção em larga escala (821 pares de bases de DNA) no cromossomo 3 que inclui 74 bases de codificação para uma seção do domínio H/ACA. Essas três diferentes mutações resultam em uma forma leve de disqueratose congênita que segue de forma única um padrão autossômico dominante de herança. O envelhecimento precoce, perda dentária precoce, predisposição ao câncer de pele, assim como o encurtamento do comprimento do telômero continuam sendo característicos desta doença.

Autosomal recessiveEdit

6 genes:O verdadeiro fenótipo dos indivíduos DKC pode depender de qual proteína sofreu uma mutação. Uma mutação autossômica recessiva documentada em uma família que carrega DKC foi encontrada em Nop10. Especificamente, a mutação é uma mudança de base de citosina para timina em uma região altamente conservada da seqüência Nop10. Esta mutação, no cromossoma 15, resulta em uma mudança de aminoácidos de arginina para triptofano. Indivíduos homozigotos recessivos mostram os sintomas de disqueratose congênita em sua totalidade. Em comparação com indivíduos normais de idade, aqueles que sofrem de DKC têm telómeros de comprimento muito menor. Além disso, os heterozigotos, aqueles que têm um alelo normal e um código para a doença, também apresentam telómeros relativamente mais curtos. A causa disto foi determinada como sendo uma redução nos níveis de TERC naqueles com a mutação Nop10. Com os níveis de TERC baixos, presume-se que a manutenção dos telômeros, especialmente em desenvolvimento, sofreria de forma correspondente. Isto levaria ao encurtamento do telômero descrito.

Nhp2 mutações são similares em caracterização ao Nop10. Estas mutações também são autossômicas recessivas com três polimorfismos específicos de nucleotídeo único sendo reconhecidos, o que resulta em disqueratose congênita. Também, como o Nop10, indivíduos com estas mutações Nhp2 têm uma redução na quantidade de componente RNA telomerase (TERC) presente na célula. Mais uma vez, pode-se presumir que uma redução no TERC resulta em manutenção aberrante dos telómeros e, portanto, em telómeros encurtados. Aqueles homozigotos recessivos para mutações em Nhp2 mostram telômeros mais curtos quando comparados com indivíduos normais de idade.