DISCUSSÃO
Nosso achado anterior de alta prevalência de sensibilidade ao glúten em pacientes com doença neurológica inexplicada14 (particularmente ataxia e neuropatia periférica) resultou em um debate sobre se a doença neurológica está associada a, e não a uma manifestação de sensibilidade ao glúten. A evidência de que a ataxia do glúten é uma manifestação de sensibilidade ao glúten é agora substancial e análoga ao exemplo da dermatite herpetiforme, da qual é evidente que o intestino não é o único protagonista nesta doença. A dermatite herpetiforme é melhor descrita como uma dermatopatia sensível ao glúten desencadeada e perpetuada pelo glúten e, portanto, responsiva a uma dieta livre de glúten. A maioria mas não todos os pacientes com dermatite herpetiforme tem uma enteropatia na biópsia duodenal, mas ao contrário da doença celíaca, os sintomas gastrointestinais raramente são a característica presente.
Dados neuropatológicos de pacientes com ataxia por glúten confirmam que a inflamação é uma característica proeminente na patogênese desta condição, de acordo com o modelo de uma doença imune mediada. A presença de anticorpos antigliadina circulantes (que definem a ataxia do glúten) não é um achado inespecífico, pois é acompanhada por uma forte associação HLA semelhante à observada em doentes com doença celíaca (DQ2).2
Outras evidências convincentes para uma patogénese imunológica vêm de pesquisas que mostram a presença de anticorpos celulares de Purkinje circulantes no soro de doentes com ataxia do glúten.15 A mesma pesquisa mostrou que os anticorpos antiliadina reagem de forma cruzada com as células de Purkinje, sugerindo o compartilhamento de epitopes comuns entre as proteínas da gliadina e as células de Purkinje.
Neste trabalho relatamos uma melhora na ataxia associada à aderência a uma dieta livre de glúten. Isto confirma nossa afirmação de que a ataxia por glúten é outra manifestação da sensibilidade ao glúten, e não apenas uma associação com ela. Além disso, o achado de melhora da ataxia em pacientes sem enteropatia sugere que outras manifestações específicas de órgãos podem ser desencadeadas e perpetuadas pela ingestão de glúten na ausência de enteropatia.
O desenho deste estudo apresentou desafios consideráveis. O início deste estudo, em 1996, deu continuidade à identificação e descrição da ataxia de glúten por nosso grupo.1 Na época, as informações sobre a prevalência desta desordem eram limitadas. Além disso, a prevalência de uma enteropatia entre os pacientes com ataxia de glúten também não era clara. A randomização de pacientes com ataxia glúten para tratamento ou não com dieta livre de glúten teria exigido a exclusão de pacientes com enteropatia ou que tivessem desenvolvido sintomas ou evidências patológicas de uma enteropatia durante o estudo. Além disso, se os pacientes fossem designados para o grupo controle, eles inevitavelmente evitariam dietas ricas em glúten (por exemplo, pão e massa) apesar dos conselhos em contrário (observação inédita). Isto diluiria ainda mais possíveis diferenças na resposta entre os dois grupos. Por razões clínicas – tanto neurológicas como gastrointestinais – não conseguimos distinguir entre pacientes com ataxia de glúten com ou sem enteropatia, uma vez que os sintomas gastrointestinais eram discrepantes. De acordo com a preferência dos pacientes, elaboramos um estudo de coorte pragmático no qual foi oferecida uma dieta livre de glúten a todos os pacientes com ataxia de glúten. Comparamos a resposta neurológica daqueles que aderiram à dieta com aqueles que a recusaram, estimando o cumprimento da dieta por meio de títulos de anticorpos antiliadina.
Tal desenho de estudo pode estar associado a viés – por exemplo, os pacientes podem ser mais propensos a falhar na dieta se não virem melhora imediata em seus sintomas. No entanto, enfatizamos aos pacientes que a melhoria, se é que houve alguma, da dieta provavelmente será lenta e demorará vários meses. Os grupos foram bem ajustados para gravidade e tipo de síptoma.
Uma fonte adicional de viés foi que um investigador realizou todas as avaliações clínicas e não foi cego para o estado de tratamento dos pacientes. Este viés foi minimizado, tanto quanto possível, pelo uso de escalas objetivas de ataxia e pelo seu restante cego aos resultados da estimativa de anticorpos antiliadina e aos resultados da avaliação de ataxia basal quando os testes foram realizados em um ano.
Avaliação neurofisiológica da função do nervo periférico em pacientes com ataxia de glúten e neuropatia periférica também mostrou melhora, apoiando nossa afirmação de que a melhora no grupo aderindo à dieta livre de glúten foi real.16 O achado neuropatológico de perda de células de Purkinje em pacientes com ataxia de glúten nos leva a acreditar que a intervenção provavelmente resultaria na estabilização e não na melhora da ataxia. Que este não foi o caso e que a ataxia melhorou no grupo de tratamento é algo surpreendente. A melhoria ocorreu independentemente da duração da ataxia, embora alguns pacientes com menor duração da ataxia tenham voltado à normalidade. Os resultados sugerem que antes da perda das células de Purkinje, há um processo reversível, talvez relacionado à inflamação ativa causadora da disfunção cerebelar. Tal inflamação tem sido descrita na necropsia em pacientes com ataxia de glúten.1 Isto é análogo a outras doenças cerebelares inflamatórias, como a degeneração paraneoplásica cerebelar, onde a remoção do câncer pode resultar em ganho de função, e a cerebelite pós-viral, onde a recuperação espontânea é a regra.
Um dos pacientes com ataxia glúten no grupo controle que teve biópsia duodenal normal desenvolveu subseqüentemente anemia leve e sorologia positiva para anticorpos antiendomísio e transglutaminase, sugerindo uma enteropatia. Isto implica que pacientes com ataxia de glúten sem enteropatia podem ter doença celíaca latente.17 Outro paciente do grupo controle que teve a ataxia por 22 anos morreu recentemente de um linfoma de alto grau, uma complicação bem reconhecida de enteropatia sensível ao glúten não tratada. Sua biópsia duodenal antes de se inscrever no estudo não mostrou evidências de enteropatia. Um terceiro paciente do grupo controle desenvolveu atrofia cerebelar nos 15 meses seguintes ao início de sua ataxia. Essas observações colocam sérios problemas éticos em relação à randomização de pacientes com ataxia de glúten sem intervenção.
Both gastroenterologists and neurologists need to be aware of the spectrum of gluten sensitivity with its many diverse manifestations.18 A crença errônea de que a sensibilidade ao glúten é exclusivamente uma doença do intestino é prejudicial aos pacientes que apresentam manifestações neurológicas, já que a ausência de sintomas ou evidências histológicas de enteropatia às vezes os impede de receber tratamento com uma dieta livre de glúten. Pode-se argumentar que não há mais necessidade de biópsia intestinal pequena em pacientes que apresentam ataxia ou dermatite herpetiforme de glúten, já que uma dieta livre de glúten deve ser recomendada, independentemente do estado do intestino. Alternativamente, dada a diversidade de órgãos envolvidos nesta doença, a caracterização precisa de cada grupo (com biópsias de intestino delgado) pode ajudar na compreensão da fisiopatologia e do grau de sobreposição de doenças relacionadas com o glúten.
Conclusões
Ataxia de glúten livre parece ser um tratamento eficaz para a ataxia de glúten. É imperativo, no entanto, que seja feito um acompanhamento rigoroso com o uso de anticorpos antiliadina e revisão dietética para garantir a adesão estrita à dieta. O tratamento imunológico com imunossupressores e imunoglobulinas intravenosas só deve ser considerado se uma dieta estrita sem glúten durante pelo menos um ano não tiver resultado em nenhuma melhoria na ataxia ou se a ataxia for rapidamente progressiva. O diagnóstico de ataxia de glúten é vital, pois é uma das poucas causas tratáveis de ataxia esporádica.