Determinação da Relação Normalizada Internacional (RIN) é obrigatória para o controle da terapia anticoagulante oral. A determinação da INR é baseada em um modelo de calibração adotado pela OMS . Em um artigo recente, Attermann argumentou que a imprecisão do INR se deve a suposições errôneas do modelo de calibração. Deve-se perceber que outros fatores podem influenciar a confiabilidade do INR muito mais do que falhas com o método estatístico estabelecido (Tabela 1). Aqui gostaríamos de comentar os argumentos de Attermann.

No modelo OMS, o índice de sensibilidade internacional (ISI) desempenha um papel central. O ISI da primeira preparação de referência internacional (IRP) 67/40 é 1.0 por definição. Attermann argumentou que os ISI de todos os outros sistemas PT, incluindo todos os padrões internacionais secundários, não são conhecidos, mas apenas estimados com erro estatístico incorporado. Nas diretrizes da OMS, o INR é definido da seguinte forma: Para uma determinada amostra de plasma ou sangue total de um paciente em terapia anticoagulante oral de longo prazo, um valor calculado a partir da relação protrombina tempo usando um sistema de protrombina tempo com um ISI conhecido de acordo com a fórmula INR = (PT/MNPT)ISI”. A palavra ‘conhecido’ nesta definição não significa que não há incerteza estatística, mas refere-se ao fato de que a estimativa do ISI deve ser conhecida para determinar o INR. De acordo com esta definição, existe uma incerteza intrínseca no INR. Portanto, o INRS não é exato, mas uma aproximação que é suficientemente confiável em termos clínicos. A definição de INR acima é idêntica à definição dada por Kirkwood .

Attermann argumentou que a INR deveria ser definida de forma diferente, ou seja, como a razão do TP que teria sido obtida se os mesmos plasmas tivessem sido testados usando o primeiro IRP 67/40 com o método do tubo de inclinação manual. A definição alternativa de INR de Attermann não pode ser usada na prática diária porque o primeiro IRP 67/40 não está mais disponível. Além disso, deve-se perceber que a primeira PIP 67/40 nunca foi usada para encontrar as intensidades alvos ideais de anticoagulação em pacientes. As faixas terapêuticas foram estabelecidas por ensaios clínicos usando outros reagentes tromboplásticos. Estes reagentes foram então ligados à escala INR por uma série de calibrações ISI. O principal objectivo da escala INR é definir as gamas terapêuticas. Como as faixas terapêuticas foram estabelecidas com múltiplos reagentes diferentes da primeira IRP 67/40, não é apropriado definir a INR apenas em termos da relação TP que teria sido obtida com a primeira IRP 67/40. A PIP 67/40 foi estabelecida como um parâmetro para comparar os diferentes reagentes em termos de ISI que foram utilizados na prática clínica.

No modelo de calibração da OMS assume-se que a relação dos normais segue a mesma relação que a dos pacientes (ou seja, linhas coincidentes). Na prática, esta suposição nem sempre é verdadeira. As diretrizes da OMS indicam que, se o desvio do modelo não for maior que 10% na faixa INR 2-4,5, a atribuição de um ISI é aceitável. Estudos multicêntricos mostraram que o desvio do modelo não ocorre em todos os laboratórios e não é o mesmo em todos os laboratórios. Parece que um desvio do modelo depende das condições locais ou da pessoa que realiza as determinações de tempo de coagulação manual. Há indicação de que a suposição de linhas coincidentes se mantém para o presente PPI na maioria dos laboratórios de calibração. A sugestão de Attermann de descrever todas as relações entre os sistemas de TP apenas em termos de tempos de coagulação dos pacientes é, portanto, injustificada e indesejável e levaria a outros problemas. O primeiro problema é que todas as relações de calibração devem ser recalculadas desde a atual geração de tromboplastina de referência até a PIP 67/40. Esta não é uma simples cadeia linear de calibrações, mas as derivações também devem ser consideradas. Por exemplo, a calibração ISI do rTF/95 tem sido o resultado de comparações simultâneas com RBT/90, OBT/79 e BCT/253 . Se a calibração ISI fosse substituída por calibração baseada em sangue de pacientes anticoagulados apenas, não está claro como as relações descritas por uma inclinação e uma intercepção para diferentes pares de tromboplastina podem ser combinadas. Além disso, a imprecisão de um talude baseado apenas nos tempos de coagulação dos pacientes é muito maior do que a imprecisão de um talude baseado nos tempos de coagulação tanto dos pacientes como dos normais. A imprecisão da INR calculada provavelmente seria muito maior quando baseada nas relações somente dos pacientes e não em pacientes combinados mais as relações normais. O estabelecimento de tromboplastinas padrão para as quais a suposição de linhas coincidentes não se mantém, deve ser evitado, e esta tem sido a prática na escolha recente do novo sucessor da OMS IRP . Deve-se reconhecer que, na calibração local com plasmas liofilizados, a taxa de linhas não coincidentes é muito alta quando o MNPT de plasmas frescos é combinado com plasmas anormais liofilizados. Este é um caso especial que pode ser explicado pela natureza diferente dos dois tipos de plasmas e não deve ser generalizado.

No modelo de calibração estendida proposto por Attermann, é feita uma distinção entre erros de medição e o ‘erro linear’ ou ‘erro de equação’. Concordamos que existem erros ‘lineares’ que são devidos à interação entre os fatores individuais do paciente e o sistema PT. Não concordamos que ‘a subestimação do erro linear tende a resultar em uma superestimação da inclinação’. A sobrestimação da inclinação por regressão ortogonal só ocorreria se o erro da equação estivesse associado apenas à medição em Y. No entanto, o erro da equação ao relacionar tempos de protrombina medidos com dois sistemas diferentes não pode ser associado a nenhum dos dois sistemas apenas. Em outras palavras, a regressão ortogonal parece ser o melhor modelo para estimar a relação entre o log (PT) determinado com dois sistemas com erro experimental semelhante.

Para a calibração de um padrão secundário usando amostras individuais de plasma fresco ou sangue, recomenda-se que as amostras de pacientes com valores INR na faixa de 1,5-4,5 sejam selecionadas . É apropriado excluir amostras com INRS fora da faixa de 1,5-4,5, pois estas provavelmente são derivadas de pacientes não estabilizados, o que aumentaria a imprecisão da calibração ISI. Se as amostras dos pacientes são avaliadas pelo INRS calculado a partir de medições com o sistema PT de referência no eixo vertical, as amostras com INR alto tendem a ficar acima da linha e as amostras com INRS baixo tendem a ficar abaixo. Procedimentos alternativos para selecionar amostras de pacientes para calibração do ISI devem ser explorados em estudos futuros.

Pontos de dados exteriores são definidos como pontos a uma distância relativamente grande da linha de regressão ortogonal, por exemplo, a uma distância maior do que três desvios padrão da linha. Alguns estatísticos se opõem à exclusão de outliers quando não há explicação para o outliers. Acreditamos que os outliers grosseiros, mesmo que não haja explicação disponível, devem ser excluídos. Os outliers grosseiros podem ser causados por erros pré-analíticos ou clericais e, portanto, enviesar a relação entre sistemas PT.

Em resumo, a definição diferente de INR proposta por Attermann leva a um modelo de calibração diferente e a equações de calibração diferentes. Nós demos argumentos para que a definição de INR declarada nas diretrizes da OMS seja mais realista e, portanto, deve ser mantida.