Abstract

Arsênico estimula a proliferação em níveis baixos e inibe o crescimento celular em altas concentrações, mostrando um efeito bifásico no processo biológico. O efeito bifásico requer que a concentração de arsênico seja mantida em um limiar apropriado para inibir as células cancerígenas durante a quimioterapia. A apoptose pode ser um mecanismo primário relacionado à dupla propriedade do arsênico.

Palavras-chave

arsênico, efeito bifásico, arsênico endêmico, carcinogênese, quimioterapia

Altas Luzes

• Arsênico é um carcinógeno que pode estimular a proliferação celular em níveis baixos.
• Assim, o arsénico é um supressor do cancro que inibe o crescimento celular em altas concentrações.
• O papel biológico do arsênico mostra um efeito bifásico no crescimento celular.
• Apoptose pode ser um mecanismo potencial relacionado às propriedades duplas do arsênico.

Comentário

Elemento arsênico (As) é amplamente distribuído na natureza, que é frequentemente combinado com oxigênio ou enxofre para formar compostos. O arsênico também está intimamente associado ao processo biológico. As suas características fisiopatológicas são incorporadas nos seguintes aspectos: a) A baixa dose de arsênico estimula a proliferação celular e a carcinogênese. Quando o arsenito de sódio foi utilizado para tratar células cancerosas humanas HepG2 ou hepatócitos HHI-5 não tumoral, descobrimos que a percentagem de morte celular foi negativa na fase inicial, o que significa que a baixa dose de arsenito promove o crescimento celular (Figura 1). O arsênico pode aumentar a viabilidade celular em uma faixa estreita de baixas concentrações. Como o nível de arsenita foi aumentado para atingir um ponto crítico, começou a inibir a proliferação e a acelerar a morte celular. O resultado consistente também foi relatado por outro estudo . Em diferentes regiões geológicas, a concentração de arsênico na água potável excede o conteúdo padrão (0,01mg/L) recomendado pela Organização Mundial de Saúde. Os residentes locais que bebem a água enriquecida com arsênico sofrem de arsenismo endêmico . A incidência de câncer em vários órgãos (por exemplo, pele, pulmão, rim, bexiga, fígado, etc.) nas áreas endêmicas é significativamente maior do que nas regiões não endêmicas. O arsênico foi identificado como um carcinógeno humano pela Agência Internacional de Pesquisa do Câncer; (b) a alta concentração do arsênico inibe o crescimento celular. Na prática clínica, os compostos de arsênico (isto é, As2O3, As2S2, etc.) são comumente usados para matar células cancerígenas durante a quimioterapia. Além disso, o arsenieto tem sido o medicamento de primeira linha para o tratamento de alguns cancros, como a leucemia e a neoplasia visceral sólida. Às vezes, os compostos arsénicos são utilizados em combinação com outros medicamentos, a fim de obter o melhor efeito terapêutico. O arsenieto não só induz o desenvolvimento tumoral, mas também mata as células cancerígenas como medicamento básico no tratamento clínico. O arsênico tem propriedades duplas de carcinógeno e supressor de câncer. Assim, um novo conceito “efeito bifásico” é proposto para descrever seu papel bidirecional no crescimento celular.

Figure 1. Diagrama esquemático do efeito bifásico. O arsênico estimula a proliferação celular em baixas doses, enquanto que acelera a morte celular em altas concentrações

Qual é o mecanismo exato que dá origem às propriedades duplas do arsênico? Atualmente, não há uma resposta clara para a pergunta. No entanto, os dados disponíveis apoiam que a apoptose tem um papel crucial. A apoptose é um processo controlado por genes, de consumo de energia e suicida para manter a estrutura do tecido. Um equilíbrio entre as competências apoptóticas e anti-apoptóticas não só determina a viabilidade celular, mas também afeta diretamente a função tecidual. Até agora, a apoptose tem sido pensada como mecanismo primário para ligar a carcinogênese e a supressão do câncer. O inibidor das proteínas da apoptose (IAPs) tem uma função poderosa na regulação da sobrevivência celular e no controle da cascata de apoptose. Além disso, a expressão das IAPs é modulada por múltiplos fatores nucleares, tais como NF-kappa B, FoxA2, C/EBP-beta e assim por diante . A relação entre arsênico e apoptose é digna de uma investigação cuidadosa. Precisamos de mais evidências para demonstrar que (a) a baixa dose de arsênico inibe a apoptose e estimula a proliferação celular. É bem conhecido que a carcinogênese tem que superar a resistência da apoptose; (b) a alta dose de arsênico desencadeia a apoptose e mata as células cancerígenas. A estratégia central para o tratamento do câncer é induzir a apoptose das células cancerígenas. Uma hipótese razoável é que o arsênico inibe a apoptose em baixas concentrações, enquanto que promove a apoptose em altas concentrações. Também se especula que os PAI e sua rede reguladora podem ser responsáveis pelas propriedades duplas do arsênico.

Uma exploração do efeito bifásico do arsênico (arsênico) tem um significado especial no tratamento clínico do câncer. Quando o composto arsênico é administrado juntamente com outros medicamentos, a dosagem dos compostos de arsênico é frequentemente reduzida. Devido às propriedades duplas do arsênico, devemos avaliar o valor medicinal do composto de arsênico enquanto tomamos medicamentos em combinação. Neste momento, a concentração local de arsênico deve ser mantida a um nível específico para induzir a apoptose das células cancerígenas. Caso contrário, o arsenieto pode promover a proliferação de células cancerígenas. Não há nenhum efeito terapêutico, mesmo um resultado oposto. Portanto, temos que considerar a resposta bidirecional do arsenieto, especialmente em combinação com outros medicamentos. Qual é o limiar exato para que o arsenieto iniba o tumor? Como administrar o arsenieto para alcançar o limiar de concentração e mantê-lo constante? Quais são os biomarcadores razoáveis para monitorar a concentração de arsenieto no sangue? Até agora, não houve respostas para as perguntas acima. As características biológicas do arsênico também levantam um novo tópico para a toxicologia. Na definição tradicional de toxicologia, matar células ou aumentar a taxa de mortalidade é geralmente pensado como comportamento toxicológico. No entanto, o aumento da proliferação de células cancerígenas também é tóxico para o organismo. Portanto, o comportamento de baixa dose de arsênico é outro aspecto da toxicologia. Talvez ele possa ser definido como toxicologia inversa ou toxicologia reversa. Atualmente, trabalhamos com marcadores moleculares que podem estimar a concentração de arsenieto no sangue e avaliar seu efeito terapêutico. Leucemia e tumores sólidos podem requerer diferentes concentrações de fármacos arsênicos (4). São necessários ensaios clínicos em grandes amostras para testar o verdadeiro papel do arsenieto no tratamento de vários cancros. Além disso, a quantificação do estado funcional das células é o foco atual.

Em resumo, o arsênico tem efeito bifásico no crescimento celular, que é manifestado pela proliferação em níveis baixos e inibição em altas concentrações. Devido ao efeito bifásico, um limiar de concentração de arsênico deve ser mantido para matar as células cancerígenas durante o tratamento do câncer. Caso contrário, o arsenieto pode estimular a proliferação de células cancerígenas, conseguindo um efeito inverso. Estudos preliminares revelam que a família dos PAI anti-apoptóticos e sua rede reguladora desempenham um papel importante na biologia do arsênico. A apoptose pode ser um mecanismo essencial relacionado à dupla propriedade do arsênico.

Declaração de interesses

Os autores não têm nada a revelar.

Aprovativos

Este trabalho foi apoiado pela “The National Natural Science Foundation of China”, projeto número 81773367. Agradecemos a sugestão e conselhos do professor Yang Jianbo na preparação do manuscrito.

1. Yedjou C, Tchounwou P, Jenkins J, McMurray R (2010) Mecanismos básicos do trióxido de arsênio (ATO) – apoptose induzida em células de leucemia humana (HL-60). J Hematol Oncol 3: 28.
2. Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Centeno JA (2007) Blackfoot disease in Taiwan: its link with inorganic arsenic arsenic exposure from drinking water. Ambio. 36: 82-84.
3. Smith AH, Marshall G, Roh T, Ferreccio C, Liaw J, et al. (2018) Lung, bladder, and kidney cancer mortality 40 years after arsenic exposure reduction. Journal of the National Cancer Institute 110: 241-249.
4. Gill H, Yim R, Lee HKK, Mak V, Lin SY, et al. (2018) Long-term outcome of recappsed acute promyelocytic leukemia treated with oral arsenic trioxide-based reinduction and maintenance regimens: Um estudo prospectivo de 15 anos. Cancer 124: 2316-2326.
5. Varfolomeev E, Blankenship JW, Wayson SM, Fedorova AV, Kayagaki N, et al. (2007) IAP antagonists induce autoubiquitination of c-IAPs, NF-kappaB activation, and TNFalpha-dependent apoptosis. Célula 131: 669-681.