Introdução
Lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença auto-imune multisistémica de origem desconhecida, com um curso de depilação e desmame e uma morbi-mortalidade significativa. O objetivo deste trabalho é fornecer uma visão geral do LES, assim como recomendações sobre diagnóstico e conceitos terapêuticos. Na primeira fase da doença, a combinação de factores genéticos, de género e ambientais culmina na formação de auto-anticorpos anos antes do aparecimento dos sintomas. Na segunda fase, há manifestações clínicas e associações com comorbidades. O manejo de pacientes com LES deve ser preditivo, preventivo, personalizado e participativo, a fim de alcançar a remissão e prevenir recaídas. Podemos dividir o LES em três categorias de acordo com a gravidade da doença: leve, moderada e grave. Os corticosteróides são a base da terapia, mas o uso de outro agente é obrigatório a fim de reduzir os efeitos colaterais. Alguns dos agentes biológicos usados em terapia imunossupressora no tratamento do LES incluem metotrexato, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclofosfamida, belimumab e rituximab.
Contexto
Diagnosticar o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) tem sido um desafio ao longo dos anos. Os primeiros relatos da doença consideraram apenas as manifestações cutâneas. Mais tarde, William Osler reconheceu o envolvimento sistêmico da doença.1 O LES é uma doença auto-imune multisistêmica de origem desconhecida.2 O LES tem uma incidência de 1-10 por 100.000 pessoas-ano e uma prevalência de 20-70 por 100.000 habitantes.3 A prevalência do LES em hispânicos é de 138,7-244,5 por 100.000 pessoas.4 Para cada 9-10 mulheres com LES, 1 homem será afetado.2 O LES tem um curso de depilação e desmame com morbidade significativa que pode ser fatal – se não for tratado precocemente – em alguns pacientes. Um diagnóstico de LES deve ser considerado quando um paciente tem características de LES associadas à formação de autoanticorpos5; assim, a presença de anticorpos antinucleares (ANA) é considerada necessária para um diagnóstico de LES. Os doentes sem ANA terão menos de 3% de probabilidade de desenvolver a doença.
Os objectivos deste artigo são fornecer uma visão geral baseada na literatura e na experiência pessoal de 30 anos de tratamento de doentes com ANA, fornecer recomendações gerais e específicas relativamente ao diagnóstico desta doença desafiante e partilhar conceitos terapêuticos que são fundamentais para o tratamento abrangente da doença.
Estágio do LES
Estágio do LES inclui uma fase pré-clínica e uma fase clínica, bem como suas comorbidades relacionadas.
As manifestações clínicas só se desenvolvem em indivíduos predispostos e são secundárias a uma perda de tolerância com uma subsequente disregulação imunológica6 (Fig. 1). O desenvolvimento da auto-imunidade é determinado por fatores genéticos, de gênero e ambientais. Os avanços nas técnicas genéticas identificaram mais de 30 associações genéticas com LES, incluindo variantes dos genes receptores HLA e Fcγ, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 e ITGAM.7 Além disso, a contribuição genética para o desenvolvimento do LES tem sido observada em gêmeos, com uma concordância entre gêmeos monozigóticos de 24-56% vs 2-5% em gêmeos dizigóticos.8 A preponderância feminina na patogênese do LES tem sido demonstrada em camundongos transgênicos. Smith-Bouvier et al. observaram que ratos com o XX cromossomo eram mais suscetíveis ao desenvolvimento de lúpus quando comparados aos ratos XY.9 Fatores ambientais podem contribuir para o desenvolvimento do LES pela inibição da metilação do DNA.10 Esses fatores incluem drogas (por exemplo, procainamida), dieta, fumo, exposição à luz UV e infecções (vírus Epstein-Barr).11 Finalmente, há uma produção de autoanticorpos patogênicos em pacientes com LES, refletindo a perda de tolerância.6
Fases atuais propostas para o desenvolvimento de manifestações clínicas do Lúpus Eritematoso Sistêmico.
Diferentes autores descreveram o desenvolvimento de auto-anticorpos antes do início clínico da doença no passado. Arbuckle et al. descreveram a presença de pelo menos um auto-anticorpo do LES antes do diagnóstico (até 9,4 anos antes; média de 3,3 anos) em pacientes assintomáticos. Antinuclear, anti-fosfolípidos, anti-Ro e anti-La precederam os outros autoanticorpos nesta coorte de pacientes.12 Subsequentemente, McClain et al. descreveram a importância clínica da presença de anticorpos antifosfolípidos antes do diagnóstico de LES, bem como a presença destes autoanticorpos em pacientes com um desfecho clínico mais grave.13
A fim de classificar os pacientes nos estágios iniciais da doença, diferentes autores propuseram definições de acordo com os sintomas e a presença de critérios de classificação. Primeiro, o termo doença do tecido conjuntivo indiferenciado (UCTD) é usado em indivíduos com uma manifestação de doença sugestiva mas não diagnóstica de uma doença específica do tecido conjuntivo. A UCTD é responsável por 10-20% dos pacientes encaminhados, 10-15% preencherá os critérios de classificação do LES 5 anos depois.14 Os fatores que predizem a evolução para o LES são idade jovem, alopecia, serosite, lúpus discóide, teste positivo de globulina anti-humana (Coombs) e anticorpos anti-Sm ou anti-DNA.15
Ganczarczyk et al. descreveram o termo “lúpus latente” para definir pacientes com características consistentes com o LES que podem ou não fazer parte dos critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR), mas ainda assim são ≤4.16
Lúpus incompleto refere-se a pacientes com menos de quatro critérios de classificação do ACR para o LES. Swaak et al., em um estudo multicêntrico, observaram que apenas três dos 122 pacientes com lúpus incompleto desenvolveram LES durante 3 anos de seguimento e sugeriram que o LES incompleto forma um subgrupo com bom prognóstico.17 Posteriormente, Greer et al. confirmaram essa observação. Eles seguiram 38 pacientes com lúpus incompleto durante 19 meses e apenas dois desenvolveram LES.18 Um termo adicional é lúpus pré-clínico, que define indivíduos com risco genético aumentado para o desenvolvimento do LES mas sem sintomas clínicos.19
Após o estágio pré-clínico, o estágio clínico ocorre com o início dos sintomas. A coorte GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), uma coorte prospectiva de início multinacional em centros latino-americanos, descreveu os sintomas em 1214 pacientes com LES. Eles descobriram que artralgia e/ou artrite, febre, fotossensibilidade, alopecia e erupção cutânea malar eram os sintomas mais comuns no início.20
tratamento do LES
tratamento do LES representa o “P4”, um novo paradigma da medicina moderna. P4 Medicina significa Medicina Preventiva, Preventiva, Personalizada e Participativa.
SLE é uma síndrome com alta variabilidade no curso da doença bem como na gravidade das manifestações; portanto, cada paciente com LES deve ser tratado de forma individualizada a fim de implementar um tratamento adequado.21 O objetivo do tratamento é conseguir a remissão, prevenir crises e o uso de medicamentos com a dose mínima necessária para prevenir efeitos colaterais a longo prazo. O tratamento inclui modificação do estilo de vida, educação do paciente, atividade física e intervenção médica ou (em alguns casos) cirúrgica.
Há recomendações gerais que são dadas aos pacientes com LES (Tabela 1). Todos os pacientes devem ter uma dieta equilibrada e fazer exercício regularmente. Os pacientes são aconselhados a evitar a equinácea, melatonina, alho e rebentos de alfafa, que foram descritos para precipitar sua condição.22 Também é importante informar os pacientes para evitar medicamentos de reativação da doença como procainamida, hidralazina, sulfonamidas, anti-TNFa, ibuprofeno ou estrogênio.23,24 O fumo também parece influenciar o início e curso da doença entre os pacientes com LES.25,26 O efeito de drogas como metotrexato (MTX) e hidroxicloroquina (HCQ) pode diminuir com o fumo.
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Recomendações gerais para pacientes com LES*.
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Alimentação equilibrada e exercício físico
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Substâncias e drogas ovóides que possam induzir lúpus
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Não fumar
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Agenda de vacinação
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Avaliação cardiovascular factores de risco
Avaliação do cancro
Avaliação da saúde reprodutiva
Avaliação da função cognitiva
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Lúpus eritematoso sistémico.
O calendário de vacinação em pacientes com LES inclui uma vacina contra influenza anual e uma vacina pneumocócica a cada 5 anos. As vacinas contra hepatite B e tétano toxoide também parecem ser seguras e não associadas a crises.27 A vacina contra o papilomavírus humano quadrivalente também é segura e não está associada ao aumento da atividade do lúpus.28 É importante considerar que as vacinas inativadas vivas são contraindicadas em pacientes que tomam imunossupressores e/ou glicocorticóides na dose >20mg/dia.27
A maioria dos pacientes com LES é diagnosticada nos anos reprodutivos, portanto, a saúde reprodutiva é uma questão importante. É recomendado para pacientes com LES que tenham uma doença inativa por um período de seis meses antes da concepção. Existem três tipos principais de contraceptivos: métodos de barreira, dispositivos intra-uterinos e o método hormonal. Os métodos hormonais incluem os combinados ou apenas progestógenos. O uso de métodos combinados está associado a um risco aumentado de LES,29 contudo, os métodos com progesterona provaram ser seguros para pacientes com LES.30
Além do controle da doença, os pacientes com LES devem ter uma avaliação sistemática das comorbidades. Os pacientes com LES desenvolvem aterosclerose precoce e seu risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral é 10 vezes maior do que o dos controles de idade.31 A aterosclerose é o resultado da complexa interação entre regulação imunológica disfuncional, inflamação, fatores de risco tradicionais, função e reparo das células endoteliais aberrantes e a terapêutica para tratar a doença auto-imune subjacente.32 Os pacientes com LES também têm um risco aumentado de diferentes tipos de câncer como linfoma não-Hodgkin, câncer pulmonar e displasia cervical. A atividade da doença de lúpus, tabagismo e exposição a drogas imunossupressoras são algumas das causas do aumento do risco de câncer.33 Portanto, pacientes com LES devem fazer colonoscopias, Papanicolau e programar mamografias.
Prevalência de disfunção cognitiva no LES varia de 12% a 87%. Petri et al. compararam o funcionamento cognitivo em pacientes com LES diagnosticados recentemente com controles normais. Usando a Avaliação Neuropsicológica Automatizada (ANAM), os pacientes com LES tiveram desempenho significativamente pior que os controles normais. Portanto, uma avaliação cognitiva é necessária em todos os pacientes com LES desde o início da doença.
Podemos dividir o LES em três categorias com base na gravidade da doença: leve, moderada e grave (Fig. 2).
Aproximação passo a passo no tratamento do LES. AINE, anti-inflamatórios não-esteróides; IVIg, imunoglobulina intravenosa; LES, lúpus eritematoso sistémico.
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Corticosteróides (CS) são a base do tratamento do LES em qualquer categoria, com eficácia comprovada.34 A dose varia de acordo com a gravidade dos sintomas. Uma dose baixa é 0,1-0,2mg/kg/dia, uma dose intermediária é 0,3-0,5mg/kg/dia e uma dose alta é 0,6-2mg/kg/dia. O uso deste medicamento está associado a um aumento dos lípidos séricos, da pressão arterial, do peso e da glicose, além de cataratas e fracturas osteoporóticas. Os efeitos secundários adversos da CS dependem tanto da dose actual como da dose cumulativa. Thamer et al. demonstraram que a razão de risco para lesão de órgãos acumulada é de 1,5, 1,64 e 2,51 com doses de prednisona de 6mg/dia, 12mg/dia e >18mg/dia, respectivamente.35 É importante notar que o diagnóstico de LES não é equivalente ao uso de metilprednisolona, e que em muitos casos os efeitos deletérios da SC podem superar os benefícios. Portanto, o objetivo é o uso da SC de acordo com as manifestações clínicas e o lento afilamento a 1-2mg/dia. A fim de reduzir as doses de CS e efeitos colaterais, o uso de outro agente é obrigatório.34
SLE leve inclui lesões mucocutâneas, artralgia e fadiga. A proteção solar consiste em evitar quando o sol está no seu ponto mais alto (10h às 16h) e os pacientes devem usar agentes com um fator de proteção solar de pelo menos 50, aplicados 20-30min antes da exposição, e reaplicados a cada 4h. As terapias tópicas dependem se é uma doença localizada ou generalizada da pele. As terapias incluem esteróides e/ou inibidores de calcineurina.36 As terapias sistêmicas incluem agentes antimaláricos, MTX, azatioprina, micofenolato mofetil (MMF), dapsona e ciclofosfamida (CYC), e são usadas em doenças refratárias ou em más respostas ao tratamento.34,36 Para as manifestações cutâneo-vasculares (síndrome de Raynaud, livedo reticularis, etc.) o uso de medidas preventivas do frio e bloqueadores dos canais de cálcio pode ser benéfico. Os antiinflamatórios não-esteróides (AINE) podem ser utilizados em dores de cabeça, mialgias, artralgia e serosite. O uso de AINEs deve ser monitorizado; os efeitos secundários podem ser renais, gastrointestinais ou cardiovasculares. Na minha experiência, tenho visto graves efeitos secundários, como meningite asséptica. O ibuprofeno é a droga mais frequentemente envolvida na meningite asséptica, mas o sulindac e o naproxeno também foram descritos.37
O LES moderado inclui artrite, serosite e cultivos de úlceras da boca. A artrite pode melhorar com NSAID, doses moderadas de prednisona, ou medicamentos antimaláricos. Quando a resposta é fraca, MTX, leflunomida, azatioprina e TNF – podem ser usados agentes.38 Aerosite (pleurisia, pericardite) responde ao AINE e à CS. Belimumab é uma IgG1 mAb totalmente humanizada que se liga ao BLyS (estimulador linfocitário B) solúvel, inibindo sua atividade.21 BLISS-52 e BLISS 76 demonstraram respostas clínicas significativas com Belimumab em comparação com placebos em pacientes com atividade de doença leve e moderada (sem nefrite/SNE).39,40
O estágio grave do LES inclui anemia hemolítica, trombocitopenia, hemorragia alveolar difusa, vasculite necrosante, lúpus neuropsiquiátrico e envolvimento renal. Nesta fase, a SC é utilizada em doses elevadas e pulsos de metilprednisolona intravenosa para casos graves. Na anemia hemolítica e trombocitopenia, o tratamento inclui CS e danazol, Rituximab, imunoglobulina intravenosa (IVIg), MMF, CYC, plasmaferese e/ou esplenectomia para casos refratários.41 O uso de CYC e altas doses de CS também são empregados para hemorragia alveolar difusa, e plasmaferese para casos refratários. Fizemos um estudo observacional e retrospectivo que incluiu doze pacientes com LES com hemorragia alveolar. Verificamos que o tratamento simultâneo com SC, CYC, plasmaférese e IVIg foi associado a uma mortalidade de 17%, ao contrário da taxa anteriormente descrita de até 70-90%.42
De acordo com as recomendações, a terapia com glucocorticóides e imunossupressores está indicada para manifestações neuropsiquiátricas graves (mielopatia, neurite óptica, etc.). A terapia anticoagulante é indicada para as manifestações SNC da síndrome antifosfolipídica.43 Em nossa prática, também observamos que a combinação de metilprednisolona, CYC, IVIg e Rituximab foi eficaz para a psicose refratária ao tratamento convencional.
O envolvimento renal é considerado o fator prognóstico mais importante. O Painel da Força Tarefa para triagem, tratamento e manejo da Lupus Nephritis (LN) recomendou que o tratamento fosse baseado no tipo de LN de acordo com os critérios ISN/RPS.44 O tratamento consiste no uso de corticosteróides, seja unicamente ou em combinação com agentes imunossupressores. As recomendações para o tratamento com LN incluem uma indução e uma terapia de manutenção. Existem 2 regimes para LN Classe III/IV, CYC de baixa dose “Euro-Lupus” e CYC de alta dose seguido de tratamento de manutenção com MMF ou azatioprina.45 Na nossa prática, acreditamos que um CYC de baixa dose é mais benéfico para os pacientes, diminuindo os efeitos adversos, tais como infecções, toxicidade gonadal e aumento do risco de câncer. Não partilhamos a ideia de que os pulsos de metilprednisolona irão proporcionar um benefício maior do que a prednisona. E finalmente, a resposta do LN deve ser avaliada 3-6 meses após o início do tratamento.
Em conclusão, o LES é uma doença desafiadora para diagnosticar e tratar. Os avanços na pesquisa nos permitiram saber quais indivíduos estão em risco de desenvolver a doença. Cada paciente deve ser tratado de forma individualizada de acordo com suas manifestações clínicas, a fim de fornecer um tratamento adequado.
Fundamento
Não foi fornecido apoio financeiro.
Conflito de interesse
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.