Pulmonary Langerhans’ cell granulomatosis (LCG) é uma doença pulmonar difusa, relacionada ao fumo, caracterizada patologicamente por inflamação bronquiolocêntrica, formação de cistos e anomalias vasculares disseminadas, e fisiologicamente por limitação ao exercício. A fibrose pulmonar é uma sequela a longo prazo. O diagnóstico pode ser feito por biópsia pulmonar e por lavagem broncoalveolar (BAL).

Os trabalhos de Gabbay et al1 e Habibet al2 apresentam dois casos de LCG que se repetiram após duplo transplante pulmonar aos dois anos e quatro anos, respectivamente. Estes são os primeiros relatos de LCG recorrentes no pulmão transplantado. Como o transplante pulmonar é hoje reconhecido como um tratamento para esta doença, estes dois relatos servem para chamar nossa atenção para o que pode ser o início de uma série de tais casos.

Os títulos destes dois trabalhos12 também chamam nossa atenção para a confusão remanescente sobre a terminologia desta doença. Esta confusão tem sido baseada em relatos morfológicos históricos. As “histiocitoses” são doenças reativas ou proliferativas de células do sistema mononuclear fagocitário classicamente observadas na infância, e incluem histiocitose de células de Langerhans (LCH) ou granulomatose (LCG), síndrome hemofagocítica (familiar e reativa), histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (doença de Rosai-Dorfman), xantogranuloma juvenil, e histiocitose maligna. Essas doenças apresentam grande variação em sua apresentação clínica, prognóstico e implicações genéticas.3 Todas são caracterizadas por proliferação localizada ou generalizada de histiócitos, mas diferem em sua morfologia, padrões de coloração histoquímica e imunoquímica, e características microscópicas eletrônicas. As doenças histiocíticas podem ser generalizadas ou envolver um único órgão com envolvimento do osso, pele, baço, cérebro e pulmão, em ordem de frequência.45

O termo “histiocitose X” foi concebido para cobrir um espectro de três doenças: granuloma eosinofílico, doença de Hand-Schüller-Christian, e doença de Letterer-Siwe. No entanto, estes termos são patologicamente desprovidos de sentido. A doença de Hand-Schüller-Christian tornou-se um sinónimo de LCG multifocal. O termo histiocitose de células de Langerhans (LCH)2 reflete a crença de que esta doença é uma verdadeira “histiocitose”. Alguns preferem o termo granulomatose celular de Langerhans (LCG)1 para evitar confusão com o termo histiocitose X porque há algumas evidências que sustentam a visão de que a célula de Langerhans não é um membro do sistema de fagócitos mononucleares e, portanto, não é um macrófago tecidual (ou histiócito).35

Células de Langerhans são parte do sistema difundido de “células dendríticas” que surgem de progenitores CD34+ na medula óssea. As células de Langerhans são células especializadas e eficientes que apresentam células para a imunidade mediada por células T. No LCG, entretanto, as principais células associadas não são células T, mas eosinófilos maduros, daí o nome original “eosinophilic granuloma”.

Estes dois relatos de casos demonstraram elegantemente o papel da imunohistoquímica na confirmação do diagnóstico e confiaram no uso do S100 como marcador para a célula de Langerhans. O imunofenótipo e a fração de proliferação foram investigados recentemente em 26 casos de LCG.3 Em todos os casos as células LCG foram positivas para a proteína S100, CD1a, ou ambas. Na maioria dos casos, as células LCG expressaram o marcador associado a macrófagos CD68 e, em dois casos, continham lisozima. A expressão tanto do citoplasma CD2 quanto do CD3 foi observada em cortes criográficos. Um achado inesperado foi a presença de fosfatase alcalina placentária nas células LCG. As células de Langerhans em pele normal eram negativas para CD2 e CD3, mas uma proporção continha fosfatase alcalina placentária.

A granulomatose das células de Langerhans foi considerada como uma condição não maligna e reativa, implicando que o conteúdo de DNA das células de Langerhans é normal. Contudo, Isaacson et al3 mostraram recentemente que as células LCG têm um fenótipo aberrante e estão proliferando localmente. Mitoses são observadas nas células de Langerhans em LCG, o que pode sugerir que LCG é um processo neoplásico e não um processo reativo. As implicações destes estudos podem ser relevantes na determinação de futuros regimes de tratamento.

Sujeitos com LCG pulmonar presentes com fisiologia pulmonar normal ou predominantemente restritiva; o comprometimento do exercício é comum e parece refletir a disfunção vascular pulmonar.6 O curso da LCG pulmonar é variável, difícil de prever, e varia de remissão espontânea a insuficiência respiratória progressiva e morte. 4 realizaram recentemente uma análise de sobrevivência em 45 pacientes com LCG pulmonar. Os pacientes tinham de 12 a 62 anos de idade, 32 eram homens e eram quase exclusivamente tabagistas atuais (96%). Estes 45 pacientes foram acompanhados por um período médio de seis anos (variação 1-29) após o diagnóstico. Durante o período de observação 33 pacientes (73%) sobreviveram (mediana do período de seguimento de 5,8 anos; variação de 1-29) e 12 (27%) morreram ou foram submetidos a transplante pulmonar (mediana do período de seguimento de 8,4 anos; variação de 1,4-16,1). A mediana de sobrevida foi de aproximadamente 13 anos. Uma análise univariada mostrou que a diminuição da sobrevida estava significativamente associada a uma idade mais avançada ao diagnóstico, um menor volume expiratório forçado em um segundo/capacidade vital forçada (VEF1/CVF) ao diagnóstico, uma maior relação volume residual/volume pulmonar total (VD/VLV) ao diagnóstico e terapia com esteróides durante o seguimento.

A LCG recorrente pode imitar a bronquiolite obliterativa (OB) no pulmão transplantado. A bronquiolocentricidade da doença e a associação com o tabagismo sugerem que existe uma base imunológica para a gênese ou progressão da doença, portanto a primeira linha de tratamento é que o paciente pare de fumar. O envolvimento das células de Langerhans nas reacções imunitárias mediadas por linfócitos T aumenta a possibilidade de um papel para a terapia imunossupressora de transplante, incluindo ciclosporina e prednisolona no tratamento de LCG recorrente.7 1 demonstraram que a ciclofosfamida pode ser eficaz no tratamento da LCG pulmonar recorrente.

Em conclusão, estes dois relatos mostraram que é importante pensar na possibilidade do diagnóstico de LCG pulmonar recorrente em pacientes de transplante pulmonar e que esta doença pode imitar clinicamente a síndrome da bronquiolite obliterante. O tecido adequado para exame histopatológico e o uso de marcadores imunofenotípicos confirmarão o diagnóstico. Aguardam-se agora ensaios clínicos para determinar regimes de tratamento adequados para LCG recorrente no contexto do pulmão transplantado.