Abstract
Nós estamos relatando um caso de uma mulher jovem com estado de leucemia mielogênica aguda pós-transplante alogênico que desenvolveu cloromas recorrentes múltiplos ocorrendo ao longo dos nervos periféricos na ausência de recidiva da medula óssea, todos tratados com radioterapia. A paciente está actualmente livre de doença quase quatro anos após o seu primeiro cloroma pós-transplante. O caso apresentado é único por seu envolvimento isolado do sistema nervoso periférico, rara ocorrência pós-transplante e curso indolente sem recidiva da medula óssea apesar de múltiplas recidivas extramedulares.
1. Introdução
Cloroma (também conhecido como sarcoma granulocítico ou sarcoma mielóide) é um tumor raro, extramedular, composto de células granulocíticas imaturas. Foi descrito pela primeira vez em 1811 e cunhado “cloroma” por King em 1853 por causa de sua cor verde. Sua relação com a leucemia foi mais tarde estabelecida em 1893.
Os cloromas são relatados em 2,5%-9,1% dos pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) e ocorrem concomitantemente, seguindo, ou raramente antedating o início da leucemia . A presença de uma recidiva extramedular de leucemia está frequentemente associada a um mau prognóstico . As manifestações clínicas dos cloromas são diversas, dados os seus vários locais de ocorrência. O envolvimento de nervos periféricos isolados por cloromas é extremamente raro e é documentado apenas em relatos limitados que precedem recidivas mais disseminadas na maioria dos casos .
2. Relato de Caso
Em junho de 2004, uma mulher branca de 21 anos de idade apresentou febres com picos, hematomas, falta de ar e mal-estar. Achados laboratoriais revelaram uma contagem de glóbulos brancos de 21.700/μL com 47% de explosões circulantes. A avaliação subsequente da medula óssea demonstrou LMA com del(9q). A punção lombar foi negativa para envolvimento de líquido cefalorraquidiano (LCR) cerebral. O paciente foi submetido a tratamento imediato com citarabina (Ara-C) 200 mg/m2 de infusão contínua por sete dias e idarubicina 12 mg/m2 diariamente por três dias. A avaliação da medula óssea no 14º dia revelou leucemia residual e a avaliação da medula óssea repetida três semanas depois foi negativa. O paciente recebeu posteriormente tratamento consolidante com quatro ciclos de alta dose de Ara-C.
Ao receber a quimioterapia, a paciente desenvolveu dor no ombro esquerdo que irradiava pelo braço esquerdo do cotovelo para a ulnar dois dedos com dormência nesses dígitos. A dor progrediu, e prosseguiram os trabalhos, incluindo a electromiografia (EMG), que foi consistente com uma neuropatia ulnar. O paciente foi submetido à transposição do nervo ulnar e à liberação do túnel do carpo devido a um novo entorpecimento leve do polegar. Os sintomas da paciente progrediram apesar do procedimento para incluir dorsiflexão do dedo grande do pé esquerdo, dormência da panturrilha direita e dormência e fraqueza do polegar direito e dedo indicador. Dez meses após o diagnóstico inicial, a fadiga associada provocou a repetição da avaliação da medula óssea, o que foi consistente com a LMA recidivante. A ressonância magnética (RM) do plexo braquial e da coluna lombar revelou envolvimento bilateral do plexo braquial por um suposto cloroma e infiltração leucêmica do plexo lombossacral esquerdo e direito.
A paciente iniciou o tratamento com mitoxantrona e etoposídeo. A repetição da avaliação da medula óssea foi negativa e a repetição da RM do plexo braquial e da coluna lombar demonstrou resolução do envolvimento leucêmico. Enquanto a biópsia pós-tratamento dos locais do cloroma não foi realizada, sentiu-se, com base nas imagens disponíveis, melhora clínica e resultados de aspiração de medula óssea, que o paciente tinha alcançado uma resposta completa ao tratamento. O paciente foi submetido a um transplante alogênico de medula óssea não relacionado ao doador. O regime de condicionamento incluiu irradiação corporal total (TCE) para 1375 cGy em 11 frações administradas três vezes ao dia, com um impulso consolidante para o plexo braquial esquerdo para 600 cGy em quatro frações diárias. O reforço foi adicionado porque a doença microscópica residual não podia ser descartada. A profilaxia de enxerto versus doença do hospedeiro (DGVH) incluiu tacrolimus mais metotrexato.
Repetição de aspiração de medula óssea pós-transplante demonstrou remissão citogenética com quimerotipo completo doador e cariótipo normal. O paciente completou cinco doses mensais de Ara-C intratecal (70 mg) como profilaxia do sistema nervoso central (SNC). A citopatologia em todas as amostras do LCR foi negativa para malignidade. O curso pós-transplante do paciente foi complicado por infecções fúngicas hepáticas, GVHD, envolvendo o trato gastrointestinal superior e fígado, e insuficiência renal resultando em uma recuperação muito lenta, mas fisicamente notável para eventualmente incluir treinamento em triatlo. Durante a supressão imunológica, incluindo tacrolimus e prednisona, o paciente desenvolveu leucemia cutis do tórax direito que se resolveu completamente com o afilamento dos medicamentos imunossupressores. Uma avaliação da medula óssea no momento da biópsia da pele revelou um cariótipo normal, todo doador por patologia molecular diagnóstica.
A paciente desenvolveu fraqueza intrínseca progressiva da mão esquerda com uma massa palpável associada na sua extremidade superior esquerda. Um estudo de RM foi consistente com um cloroma do bíceps braquial ao longo do curso do nervo musculocutâneo. A aspiração da massa com agulha fina foi consistente com infiltração leucêmica; a análise do LCR e a aspiração da medula óssea no momento da biópsia do nervo periférico foram negativas para o envolvimento leucêmico, e a análise do polimorfismo com os primers de DNA demonstrou a completa gravura do doador. O paciente recebeu um curso de radioterapia a 3000 cGy em 15 frações da massa, com resolução clínica completa da lesão pela conclusão do tratamento.
Sete meses após a conclusão do último curso de radiação da paciente, ela desenvolveu nova dor no braço e perna direitos. O trabalho incluindo RM demonstrou três supostos cloromas próximos ao cotovelo direito (nervo ulnar), deltóide superior direito (nervo axilar), e região do psoas direito (plexo lombar). A biópsia da lesão do psoas direito foi consistente com cloroma (Figura 1); a análise do LCR e a biópsia da medula óssea foram negativas e a análise do polimorfismo não detectou nenhuma célula hospedeira. A paciente foi submetida à terceira via de radiação até o cotovelo direito, região deltóide direita e massa paraspinal direita do psoas, cada uma com 2400 cGy em 12 frações. Todos os locais demonstraram uma resposta clínica e radiográfica (Figura 1) no seguimento. Três meses após a conclusão do tratamento, a paciente desenvolveu nova dor no primeiro e segundo dedos do pé esquerdo. A imagem foi consistente com um cloroma do nervo peroneal esquerdo para o qual ela recebeu 2400 cGy em 12 frações.
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A paciente tinha sido completamente afilada da imunossupressão e estava se saindo bem em nenhuma terapia até 14 meses depois, quando ela palpou uma nova massa no antebraço esquerdo, que foi biopsiada e consistente com um infiltrado leucêmico. Mais trabalhos não revelaram nenhuma doença sistêmica com avaliação da medula óssea mostrando um quimero total doador e nenhum envolvimento do LCR. A paciente estava neurologicamente assintomática; entretanto, o exame neurológico foi consistente com o envolvimento do nervo mediano. Um curso de 2400 cGy em 12 frações do antebraço esquerdo foi iniciado com resolução clínica. Apesar das múltiplas recidivas e cursos de radiação, a paciente permaneceu em excelente condição física com participação contínua em triatlos e corridas de estrada.
Embora tenha recebido uma infusão linfocitária de baixa dose de células CD3+ doadoras/kg vários meses antes, a paciente desenvolveu fraqueza da extremidade inferior direita ao longo da distribuição femoral aproximadamente um ano após seu último tratamento com radiação. A RM, tomografia computadorizada (TC) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) foram consistentes com um cloroma do nervo femoral direito estendendo-se para o canal inguinal direito (Figura 2). A paciente recebeu outro curso de 2400 cGy em 12 frações com um cone para baixo para evitar sobreposição com o campo de radiação anterior (cloroma de psoas direito). A melhora clínica foi observada durante o curso do tratamento sem nenhuma toxicidade associada ao tratamento. A RM repetida um mês após o tratamento demonstrou resolução completa.
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(c) Cloroma neurotrópico recorrente do nervo femoral direito delineado em vermelho no (a) pré-tratamento Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) e (b) Tomografia Computadorizada Coronal (TC) com a (c) TC-campo de tratamento com base em vermelho.
Desde a conclusão do seu último curso de radioterapia, ela não recebeu mais nenhuma terapia e não mostrou qualquer evidência de recorrência de cloroma ou leucemia; a paciente planeia retomar o seu treino de triatlo.
3. Discussão
Os locais mais comuns de cloromas são pele, tecido mole, osso, periósteo e gânglios linfáticos . O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) é raro, mas tem sido descrito em numerosos relatos de casos . Em contraste, o envolvimento do sistema nervoso periférico isolado (SNP) sem envolvimento epidural ou leptomeníngeo é extremamente raro. Uma extensa revisão da literatura documenta apenas quatro desses casos . Em três dos casos, a leucemia do paciente recidivou posteriormente em um curto intervalo no LCR ou na medula óssea, resultando em morte; a autópsia no quarto caso demonstrou células leucêmicas nos olhos, mas nenhuma no LCR ou na medula óssea.
A incidência de cloromas desenvolvidos após transplante alogênico tem sido relatada em 0,2-1,3% dos pacientes submetidos a transplante com má sobrevida geral. Curiosamente, nestas duas séries retrospectivas, uma grande parte (48%) dos cloromas ocorreu nas estruturas e ovários do SNC, sugerindo que cloromas podem surgir em locais santuários onde células leucêmicas sobrevivem ao tratamento com quimioradioterapia. O manejo dos cloromas após o transplante alogênico é controverso. O tratamento agressivo com um segundo transplante é uma opção; no entanto, sua eficácia e segurança não está estabelecida. A infusão de linfócitos do doador também tem sido tentada com promessa clínica em alguns casos selecionados. A terapia local com radiação também tem sido utilizada para paliação.
No caso actual, o envolvimento do SNP pré e pós transplante sugere que os nervos periféricos servem como local de santuário. As células leucêmicas nas estruturas do SNC e os testículos, que têm barreiras inerentes, são conhecidos por escapar à terapia sistêmica. A existência de uma barreira hemato-nervosa poderia explicar como a recidiva de leucemia aguda poderia se originar com células leucêmicas que persistiram nos nervos periféricos. A administração de quimioterapia intratecal e o uso de um estímulo testicular para homens durante o TCE pode superar essas barreiras; no entanto, não existe tal método para contornar a barreira hemato-nervosa. Portanto, é surpreendente que não ocorram mais recidivas no SNP.
Cloromas após transplante têm sido convencionalmente considerados a primeira manifestação de doença sistêmica recidivante. Entretanto, raras recidivas extramedulares isoladas de leucemia sem envolvimento concomitante da medula óssea após o transplante alogênico foram descritas. Em nosso paciente, o envolvimento seletivo dos sítios extramedulares pode ser atribuído a um efeito diferencial favorável do enxerto versus leucemia (LVG) na medula óssea, em comparação com a ENP. Isto tem resultado em excelente controle da doença apenas com radioterapia. A sobrevida excepcionalmente longa, o curso indolente e a ausência de recidiva da medula neste paciente, apesar dos cloromas repetidos, foram descritos anteriormente em casos raros pós-transplante. Notável em nosso paciente foi a resposta da leucemia cutânea à retirada da supressão imunológica, sugerindo que a GVL era adequada para controlar a doença na pele, um órgão não privilegiado.
A incidência rara dos cloromas, seu diagnóstico muitas vezes equivocado e sua localização variável resultaram em experiência clínica limitada e, portanto, na falta de diretrizes de tratamento consensuais. O papel da radiação no seu manejo tem sido tipicamente paliativo, já que baixas doses têm resultado em excelente controle da doença e alívio dos sintomas. Em contraste com estudos mais antigos que apoiam o uso de pelo menos 3000 cGy, nossa experiência com este caso e outros sugere que 2400 cGy é adequado. Além disso, apesar de ter sofrido TCE e múltiplas doses de radiação de baixa dose, a toxicidade relacionada ao tratamento deste paciente tem sido mínima, sugerindo que, neste caso, a reirradiação cuidadosamente planejada era segura. A aplicabilidade deste tipo de regime a apresentações semelhantes deve ser considerada caso a caso, uma vez que todos os casos de reirradiação requerem uma análise cuidadosa. Enquanto a maioria dos cloromas levará à recidiva sistêmica que justifica a terapia sistêmica, as recidivas extramedulares isoladas e indolentes podem representar uma minoria crescente à medida que o transplante alogênico continua a melhorar. Tais recidivas isoladas podem se beneficiar da radioterapia.
Em conclusão, acreditamos que este caso é uma contribuição importante para a nossa compreensão limitada dos cloromas, fornecendo evidências de que nervos periféricos podem servir como um local de santuário para células leucêmicas e uma origem de cloromas. Isto desafia a crença de que os cloromas sempre precedem a recidiva sistêmica e sugere um papel evolutivo da radioterapia no manejo dos cloromas além da paliação. Além disso, são necessários estudos mais abrangentes sobre cloromas para determinar a gestão ideal.
Conflito de interesses
Os autores não possuem disclaimers ou conflito de interesses.