Mecanismo de ação

Ibutilida é um bloqueador do canal de potássio que prolonga a fase 3 do potencial de ação cardíaca, resultando no aumento da refração dos miócitos atriais e ventriculares, do nó atrioventricular e do sistema His-Purkinje.

O potencial de ação cardíaca se divide nos seguintes cinco estágios:

Fase 0: Despolarização Rápida

Durante a fase 0, canais rápidos de sódio se abrem quando a célula atinge o limiar, o que resulta em uma rápida despolarização do miócito continuando até que as portas de inativação se fechem, abolindo assim a condutância de sódio. Um mecanismo dependente do tempo medeia o fechamento das comportas de inativação. A reabertura das portas de inativação ocorre durante a repolarização celular, especificamente ao se aproximar novamente do limiar.

Fase 1: Repolarização precoce

Canais de potássio abertos, causando um efluxo de potássio chamado corrente transitória para fora (ito). O final da fase 1 é caracterizado por um equilíbrio entre o influxo de cálcio e o efluxo de potássio, levando assim à fase platô.

Fase 2: Platô

A fase platô consiste de um equilíbrio entre o influxo de cálcio e o efluxo de potássio. Os canais de cálcio são canais receptores de dihidropiridina do tipo L que se desactivam lentamente. Drogas que alteram a condutância do cálcio modulam esta fase e pertencem à Classe 4 do sistema de classificação Vaughn-Williams.

Durante os últimos estágios da fase platô, os canais de potássio retificadores retardados (iKr) se abrem e permitem que o miócito comece a repolarização à medida que a corrente de cálcio decresce.

Fase 3: Repolarização

Na fase 3 do potencial de ação cardíaca, o efluxo de potássio excede a corrente de cálcio interna causando a repolarização. Quando os íons de potássio carregados positivamente saem da célula, ele restaura o potencial negativo do miócito cardíaco. Três canais de potássio estão envolvidos na fase de repolarização. Enquanto a membrana celular permanece despolarizada, iKr e ito são os maiores contribuintes para o efluxo de potássio. À medida que o miócito se aproxima do limiar, os canais de corrente rectificadora interna (iK1) abrem-se e contribuem para a repolarização. Embora os canais de iK1 sejam chamados de “retificadores internos”, o efluxo de potássio ocorre devido ao potencial eletroquímico do potássio derivado da equação de condutância do cordão.

Ibutilida é um agente bloqueador de potássio que exerce seu efeito principalmente nos canais de potássio retificadores retardados (iKr). Ao bloquear os canais de potássio, a fase 3 é alongada, prolongando o intervalo QTc e aumentando a refracção dos miócitos atriais e ventriculares. Quando um miócito está no período refratário absoluto, um potencial de ação subseqüente não pode ser propagado, causando assim uma diminuição na freqüência cardíaca dos pacientes que apresentam taquidisritmias.

Ibutilida também demonstrou ativar uma corrente de sódio lenta, retardada e interna durante os estágios iniciais da repolarização. Entretanto, o bloqueio dos canais iKr é o maior contribuinte para suas propriedades antiarrítmicas.

Fase 4: Repouso

Na+/K+ ATPase domina, fase 4. Para cada três íons Na+ bombeados para fora da célula, dois íons K+ são bombeados para dentro, resultando em um potencial negativo de membrana de repouso.

Um transportador ativo primário chamado ATPase cálcio re-sequestra a maioria do cálcio intracelular no retículo sarcoplásmico. A regulação da ATPase sarcoplásmica de cálcio ocorre por uma proteína intracelular chamada phospholamban. Quando o fosfolamban sofre fosforilação através da proteína quinase A (PKA), a ATPase de cálcio é ativa e incorpora íons de cálcio citosólicos no retículo sarcoplásmico. Durante o potencial de ação seguinte, mais cálcio é liberado no citosol, causando assim um aumento da contratilidade. Quando o fosfolamban é desfosforado, inibe a ATPase sarcoplásmica de cálcio.

Os iões de cálcio restantes são bombeados para fora dos miócitos através do transporte secundário activo através do permutador Na+/Ca++.

É importante notar que o miócito cardíaco Na+/K+ ATPase é inibido farmacologicamente pelos glicosídeos cardíacos (digoxina). A inibição da Na+/K+ ATPase causa um aumento dos íons Na+ intracelulares e leva a uma série de alterações bioquímicas, começando com a ação inversa dos trocadores de Na+/Ca++ ligados à membrana. A alteração da polaridade dos permutadores de Na+/Ca++ causa um efluxo de Na+ e um influxo de Ca++ para restaurar o potencial de repouso da membrana na ausência de actividade de Na+/K+ ATPase. O aumento da concentração de cálcio intracelular é responsável pelas propriedades inotrópicas positivas da terapia com digoxina.

Mudanças notáveis do ECG

• Diminuição da frequência cardíaca
• Prolongamento do intervalo QT (risco de desenvolver torsades de pointes)