Lynn Kramer, MD
Análise preliminar da extensão aberta (OLE) em andamento do ensaio clínico BAN2401-G000-201 (NCT01767311) sugere que a tomografia negativa por emissão de amilóide (PET) persiste com o tempo em pacientes tratados com o agente investigativo da doença de Alzheimer de Eisai, BAN2401.1
A análise incluiu os primeiros 111 pacientes e mostrou que as leituras visuais do PET amilóide permaneceram negativas desde o final do tratamento com o núcleo até a baselina de marca aberta consistente com a relação do valor de absorção padrão (SUVR) do PET – apesar dos sujeitos estarem fora do tratamento com BAN2401 por um intervalo de 9 a 52 meses. Os dados, que foram aceitos na Reunião Anual da American Academy of Neurology (AAN) 2020, foram coletados por Lynn Kramer, médica, diretora clínica, Neurology Business Group, Eisai, e colegas.
Dos 111 pacientes na análise, 84 eram sujeitos tratados com BAN2401, com uma duração média de 23,7 meses fora do medicamento em estudo (intervalo, 9,2-52,5). Todos aqueles que foram amilóides-negativos e tratados com BAN2401 que entraram na OLE também foram amilóides negativos na linha de base de extensão (n = 36; média, 32,1 meses fora do tratamento). No estudo da fase 2 do núcleo, 80% (68 de 84 pacientes) de todos os sujeitos tratados com BAN2401 eram amilóides negativos na linha de base da OLE por leitura visual.1,2
No estudo do núcleo, a média do SUVR PET basal para o grupo de 10mg/kg quinzenal foi de 1,36 (n = 14). Nesta análise preliminar, a mudança média do PET SUVR da linha de base do núcleo para a linha de base OLE foi de -0,29 (n = 12), que foi comparável à mudança média de -0,30 (n = 13) observada da linha de base para o tratamento de 18 meses no estudo principal, apesar de um tempo médio de afastamento do estudo de 29,4 meses.
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“BAN2401, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, liga seletivamente Aβ protofibrils sobre monômeros (≥1000-fold) e fibrilhas (≥10-fold)”, escreveu Kramer et al. “O tratamento com BAN2401 demonstrou redução amilóide cerebral no estudo da fase 2 do núcleo, com até 81% de indivíduos retornando em leitura visual de positivo amilóide para negativo aos 18 meses no grupo de 10mg/kg quinzenais”, “
Kramer e colegas observaram que os pacientes elegíveis para esta avaliação eram aqueles que preenchiam os critérios de inclusão/exclusão de OLE, com todos os indivíduos requerendo ser positivo amilóide na linha de base no estudo do núcleo, baseado na leitura visual de PET ou LCR. O estado da PET amilóide foi determinado na linha de base da OLE. “Devido ao tempo de implementação da OLE, não houve limitação no tempo de folga do medicamento antes de entrar na OLE”, eles escreveram.
O núcleo, duplo-cego, controlado por placebo, grupo paralelo fase 2 do estudo randomizou 856 pacientes com leve comprometimento cognitivo (ICM) causado por DC ou demência leve de Alzheimer, para placebo, ou 1 dos 5 braços de tratamento ativo, consistindo de 3 doses quinzenais (2,5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg) e 2 doses mensais (5 mg/kg ou 10 mg/kg). Os resultados mostraram que a dose mais alta, 10 mg/kg administrada quinzenalmente, resultou em um abrandamento da progressão da doença após 18 meses, em comparação com o placebo. Nesse grupo, a análise do PET amilóide também mostrou reduções significativas da imagem visual do PET amilóide SUVR e do PET amilóide de indivíduos que convertem de positivo para negativo para amilóide no cérebro.2
Resultados de segurança também mostraram que a terapia foi aceitavelmente tolerável. O evento adverso emergente de tratamento (EA) mais comum relatado foi as reações relacionadas à infusão, sendo a maioria leve a moderada, e as Anormalidades de Imagem Relacionadas à Amiloides (ARIA). O edema de ARIA não ocorreu em >10% dos pacientes em nenhum braço de tratamento, nem <15% dos pacientes com APIOE4 na dose mais alta, por protocolo de segurança e métodos de relato.
Apesar de uma série de falhas, incluindo avaliações negativas recentes no espaço Alzheimer, Eisai continuou a insistir junto com seus agentes amilóides investigativos. Em dezembro de 2019, Harald J. Hampel, MD, PhD, MA, MSc, vice-presidente e diretor médico do Neurology Business Group, Eisai, disse à NeurologyLive que a empresa planeja manter o curso sobre a teoria do amilóide à luz dos muitos sinais que apontam em outras direções, em parte devido aos planos da Biogen de buscar aprovação regulatória para o aducanumab, um tratamento investigacional para o Alzheimer precoce, bem como apresentou anteriormente os dados do BAN2401. “Esta notícia reforça a relevância da via bioquímica amilóide na fisiopatologia do Alzheimer e para a terapia de modificação de doenças”, disse ele.
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Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al. Persistência de BAN2401-Mediated Amyloid Reductions Post-treatment: Uma comparação preliminar do status de amilóide entre a fase principal do BAN2401-G000-201 e a linha de base da fase de extensão do rótulo aberto em indivíduos com doença de Alzheimer precoce. Neurologia. 2020;94(15 Suppl): 1330.
2. Eisai e Biogen anunciam resultados positivos da análise final para o BAN2401 aos 18 meses. Tóquio, Japão: Eisai; e Cambridge, MA: Biogen Inc., EUA: BAN2401. Publicado em 5 de julho de 2018. Acesso em 11 de maio de 2020. investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-and-biogen-announce-positive-topline-results-final.