Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) é uma doença neurodegenerativa progressiva. As mutações no gene Fus em Sarcoma/Translocado em Lipossarcoma (FUS/TLS) causam um subconjunto de casos de ALS familiar e também estão implicadas na ALS esporádica. O FUS está tipicamente localizado no núcleo. As mutações do FUS relacionadas com a ALS causam a má localização citoplasmática e a formação de estruturas semelhantes a grânulos de estresse. A localização anormal do FUS citoplasmático também foi encontrada em um subconjunto de casos de demência frontotemporal (FTLD) sem mutações do FUS. Para melhor compreensão da função do FUS, foram realizadas arrancadas do FUS do tipo selvagem e mutante, seguidas de identificação proteômica das proteínas que interagem. Os parceiros de interação dos FUS que identificamos estão envolvidos em múltiplos caminhos, incluindo organização cromossômica, transcrição, emenda de RNA, transporte de RNA, tradução localizada e resposta ao estresse. Os FUS interagiram com hnRNPA1 e Matrin-3, proteínas de ligação do RNA cujas mutações também foram relatadas para causar ALS familiar, sugerindo que o hnRNPA1 e Matrin-3 podem desempenhar papéis patogênicos comuns com os FUS. As interações dos FUS mostraram dependência variada do RNA. Numerosos parceiros de interação dos FUS que identificamos são componentes de exossomos. Descobrimos que o próprio FUS estava presente nos exossomos, sugerindo que a secreção do FUS poderia contribuir para a propagação célula a célula da patologia do FUS. As proteínas que interagem com o FUS foram sequestradas nas inclusões mutantes citoplasmáticas de FUS que poderiam levar à sua má regulação ou perda de função, contribuindo para a patogénese da ELA. Os nossos resultados fornecem insights sobre as funções fisiológicas do FUS, assim como importantes caminhos onde o FUS mutante pode interferir com os processos celulares e potencialmente contribuir para a patogénese da ALS.