Zespół Pradera-Williego (PWS) jest chorobą genetyczną spowodowaną utratą ekspresji genów pochodzenia ojcowskiego w regionie 15q11-q13 chromosomu 15. Główne cechy zespołu to hipotonia noworodkowa, problemy z karmieniem w okresie niemowlęcym, charakterystyczne rysy twarzy, niepełnosprawność intelektualna, zmiany behawioralne, niedobór GH, hipogonadyzm i hiperfagia. Hiperfagia prowadzi do rozwoju otyłości w młodym wieku, która wraz z jej powikłaniami jest główną przyczyną chorobowości i śmiertelności w PWS.1

PWS jest wiodącą genetyczną przyczyną otyłości. Mimo to jest to choroba rzadka, występująca z częstością około 1:10 000-1:30 000 populacji.1 Można by ją zatem zdegradować do grupy chorób rzadkich, starając się obudzić zainteresowanie nielicznych osób. Jest to jednak model skrajnej otyłości, której główną cechą jest hiperfagia, a zatem stanowi doskonały model do badania złożonych mechanizmów regulujących apetyt.

Tradycyjnie opisywano dwa różne etapy żywieniowe u dzieci z PWS: pierwszy etap w okresie niemowlęcym, charakteryzujący się trudnościami w karmieniu i wzrastaniu, oraz drugi etap, w którym rozpoczyna się hiperfagia i prowadzi do rozwoju otyłości. Proces ten jest jednak bardziej złożony niż się wydaje, a w ostatnich latach opisano aż siedem różnych jego etapów.2 Wśród nich należy zauważyć, że w przeciwieństwie do tego, co mogłoby się wydawać, przyrost masy ciała poprzedza hiperfagię, a więc rozpoczyna się zanim zwiększy się spożycie kalorii.

W dodatku u osób z PWS, w porównaniu z otyłymi i zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, prędkość przyjmowania pokarmu jest ciągła i stała, bez spowolnienia, a więc przyjmowanie pokarmu trwa dłużej. Kończą jeść później i szybciej są znowu głodni. Kluczem wydaje się być brak sytości, a nie nadmiar apetytu.3

Jeśli chodzi o obwodowe sygnały regulujące sytość, różne peptydy i hormony były badane w ostatnich dekadach u pacjentów z PWS, dorosłych i dzieci, zarówno na czczo, jak i w warunkach poposiłkowych. Żaden z nich nie może sam odpowiadać za hiperfagię, ale prawdopodobnie wiele z nich odgrywa rolę w jej rozwoju. Na przykład nie wykazano, aby normalizacja wysokiego stężenia greliny, hormonu oreksygennego, zgłaszanego w PWS przez leczenie somatostatyną, zmniejszała spożycie u tych pacjentów.4 Podobnie, chociaż zarówno na czczo, jak i poposiłkowe stężenie polipeptydu trzustkowego (peptydu anoreksygennego) jest niskie u osób z PWS, wynik infuzji tego peptydu jest kontrowersyjny.5

W odniesieniu do innych peptydów jelitowych o działaniu anoreksygennym, takich jak GLP-1 i cholecystokinina, nie stwierdzono różnic między osobami z PWS a osobami z grupy kontrolnej.6 Związek między PWS a innymi peptydami anoreksygennymi, takimi jak peptyd YY, polipeptyd trzustkowy lub amylina, jest również złożony. W niektórych badaniach udało się wykazać zmniejszone stężenie peptydu YY na czczo i skróconą odpowiedź poposiłkową, co może przyczyniać się do braku sytości i może być również związane z brakiem obniżenia stężenia greliny.7 Do tej pory stężenie amyliny u dzieci z PWS badano tylko w jednym badaniu,8 w którym odnotowano niskie stężenie po spożyciu w porównaniu z otyłymi osobami z grupy kontrolnej, co może przyczyniać się do braku sytości. Wreszcie, stężenie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) u dzieci z PWS zostało odnotowane w jednym badaniu.9 BDNF, neurotrofina zaangażowana w rozwój i plastyczność neuronów, została włączona w kontrolę apetytu poprzez hamowanie hormonów oreksygennych w jądrze łukowatym podwzgórza. W wyżej wymienionym badaniu stwierdzono niski poziom BDNF na czczo u dzieci z PWS w porównaniu z otyłymi i zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

Na poziomie centralnym w badaniach pośmiertnych stwierdzono zmniejszenie liczby i objętości neuronów wydzielających oksytocynę (które odgrywają rolę anoreksygenną) w jądrze przyśrodkowym podwzgórza u osób z PWS w porównaniu z osobami zdrowymi.10 Nie stwierdzono zmian w innych badanych neuropeptydach i receptorach, takich jak neurony NPY/AGRP czy POMC/CART. Badania neuroobrazowe wykazały również różnice w wysokości przysadki u pacjentów z PWS w porównaniu z osobami zdrowymi, radiograficzny brak tylnego płata przysadki lub inne zmiany w przysadce.11

W ostatnich latach neuroobrazowanie funkcjonalne z wykorzystaniem takich technik, jak PET i MRI, otworzyło nowe możliwości badania regionów mózgu zaangażowanych w kontrolę apetytu. I tak, u osób z PWS sugeruje się brak aktywacji obszarów związanych z odczuwaniem sytości po spożyciu pokarmu, a także zwiększoną aktywację obszarów związanych z odczuwaniem głodu i motywacją (hipokamp i kora oczodołowo-czołowa) podczas oglądania pokarmów hiperkalorycznych w porównaniu z hipokalorycznymi.12 Wydaje się, że aktywacja tych obszarów w PWS jest nieprawidłowa nie tylko w odpowiedzi na bodźce pokarmowe lub w stanie poposiłkowym, ale także w stanie podstawowym, w którym odnotowano upośledzenie połączeń między obszarami mózgu związanymi z przyjmowaniem pokarmu i nagrodą.

Jak wcześniej zauważono, żaden z tych mechanizmów nie może sam w sobie wyjaśniać hiperfagii w PWS. Hiperfagia prawdopodobnie odzwierciedla dysfunkcję wielu systemów hamowania apetytu i kontroli sytości. W najbliższych latach spodziewane jest uzyskanie dodatkowych danych na temat sygnałów obwodowych zaangażowanych w kontrolę apetytu, szczególnie tych, o których obecnie dostępnych jest mniej informacji, a także dodatkowych informacji na temat sieci mózgowych zaangażowanych w ten proces, pochodzących z badań neuroobrazowania funkcjonalnego. Tak więc, chociaż znana jest coraz większa liczba elementów układanki, prawdopodobnie wiele z nich pozostaje jeszcze do odkrycia, a co ważniejsze, należy znaleźć mechanizmy z nimi związane.

.