PADEK KLINICZNY
Zespół glukagonoma u psa*
Zespół glukagonoma u psa
Marconi Rodrigues de FariasI; Carolina Zaghi CavalcanteII; Juliana WernerIII; Noeme Souza RochaIV; Thiago SillasV
Adjunct Professor I of Semiology, Clinic and Surgery in Companion Animals, Pontifical Catholic University of Paraná (PUCPR) São José dos Pinhais (PR), Brazil
Issistant Professor of Semiology, Clínica e Cirurgia em Animais de Companhia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR)- São José dos Pinhais (PR), Brazylia
IIIMedical Veterinary Pathologist – Curitiba (PR), Brazylia
IVPhD Assistant Professor of Veterinary Pathology, Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brazylia
Rezydent weterynarii w Klinice i Chirurgii Zwierząt Towarzyszących na Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) São José dos Pinhais (PR), Brazylia
Adres do korespondencji
RESUMO
Migracyjny rumień nekrolityczny jest rzadką dermatozą charakteryzującą się zmianami erodowo-wrzodziejącymi i skorupiastymi w obszarach międzypalcowych, połączeniach śluzówkowo-skórnych, powierzchniach stawowych i przewlekłym podparciu, która została opisana u ludzi, psów, kotów i nosorożców. Jej etiologia związana jest z nowotworami trzustki, głównie komórek alfa produkujących glukagon, oraz z ciężkimi chorobami miąższu wątroby lub żołądka. Przedstawiamy przypadek psa z metaboliczną martwicą naskórka wtórną do glukagonoma, która wykazuje duże podobieństwo do zespołu glukagonoma u ludzi.
Keywords: Dogs; Glucagonoma; Neoplasms; Pancreas
ABSTRACT
Nail fold Necrolytic migratory erythema is a rare skin dermatosis characterized by erosive and crusted lesions in intertriginous areas, mucocutaneous junctions, articular areas and pressure points. Opisywano ją u ludzi, psów, kotów i nosorożców. Przyczyna tego stanu jest związana z guzem trzustki wydzielającym glukagon z komórek alfa, ciężką hepatopatią lub chorobą przewodu pokarmowego. Przedstawiamy przypadek psa z nekrolitycznym rumieniem wędrującym spowodowanym guzem glukagonowym, przypominającym zespół glukagonoma obserwowany u ludzi.
Słowa kluczowe: Psy, Glukagonoma; Nowotwory; Trzustka
WPROWADZENIE
Erithema necrolytic migrans (ENM) jest rzadką dermatozą, o przewlekłym przebiegu i niepomyślnym rokowaniu, wynikającą z niedoboru białek i martwicy naskórka, która u ludzi stanowi na ogół zespół paraneoplastyczny związany z guzami trzustki wydzielającymi glukagon, a rzadziej jest związana z marskością wątroby lub guzami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego.1,2
Podobną dermatozę obserwowano u psów, kotów i nosorożców czarnych. U psów schorzenie to dotyczy głównie zwierząt dorosłych lub starszych, bez predyspozycji rasowych i płciowych, i jest bardziej prawidłowo określane jako metaboliczna martwica naskórka (metabolic epidermal necrosis, MNE)3 , z uwagi na brak wędrującego charakteru zmian, który jest widoczny u ludzi. U psów NEM jest związana głównie z ciężkimi chorobami miąższu wątroby (przewlekłe hepatopatie, marskość wątroby i nowotwory wątroby), rzadziej z nowotworami trzustki, produkującymi glukagon lub nie, oraz z enteropatiami jelita cienkiego.4
Ze względu na podobieństwa tej dermatozy między gatunkami psowatych i ludzi, warto opisać, po raz pierwszy w Brazylii, przypadek NEM wtórnego do glukagonoma u psa, odnosząc się do jego aspektów klinopatologicznych, terapeutycznych i prognostycznych.
RAPORT PRZYPADKU
Sześcioletnia suczka rasy nieokreślonej została przyjęta do Szpitala Klinicznego PUC-PR z rocznym wywiadem wrzodziejącej dermatozy, leczonej wcześniej antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi, przeciwhistaminowymi i steroidowymi lekami przeciwzapalnymi, bez klinicznej inwolucji. Równolegle z obrazem narządów płciowych pacjentka prezentowała historię wielomoczu, polidypsji i ciężkiego wychudzenia (ryc. 1) związanego z przewlekłą biegunką, charakteryzującą się grubymi stolcami z niestrawionymi cząstkami pokarmu.
W badaniu klinicznym obserwowano zmiany nadżerkowe i rumieniowe, kolczyste i konfluentne, z towarzyszącym intensywnym złuszczaniem warstwowym, obejmujące obszary międzypalcowe i przewlekle podparte (ryc. 2), ponadto pęknięcia i rogowacenie poduszeczek dłoniowo-podeszwowych (ryc. 3) oraz zmiany nadżerkowe, zwieńczone grubymi skorupami rogowymi i hematycznymi, na mostku nosowym i w połączeniach śluzówkowo-skórnych (ryc. 4).
Wielokrotne pobieranie zeskrobin ze zmian dało wynik negatywny w kierunku Demodex canis i Sarcoptes scabiei. W morfologii stwierdzono niedokrwistość i leukocytozę neutrofilową. W badaniu moczu stwierdzono izostenurię i glikozurię. Ocena biochemiczna surowicy wykazała hipoalbuminemię i hiperglikemię, bez zmian enzymatycznych wskazujących na uszkodzenie wątrobowokomórkowe i cholestazę. Wartość stężenia insuliny w surowicy, oceniana metodą radioimmunologiczną, była prawidłowa.
Ocena histopatologiczna, z barwieniem hematoksyliną-eozyną, wykazała znaczną hiperkeratozę parakeratotyczną, wakuolizację keratynocytów warstwy ziarnistej i regularną hiperplazję naskórka, subsydiując rozpoznanie NEM (ryc. 5). W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej stwierdzono guzek trzustki o średnicy 2 cm, bez zmian w miąższu wątroby.
Postanowiono rozpoznanie NEM wtórnego do nowotworu trzustki, a zwierzę poddano laparotomii zwiadowczej. W trakcie zabiegu stwierdzono obecność trzech obwodowych, twardych guzków o zmiennej średnicy, zlokalizowanych w trzonie trzustki i przylegających do otrzewnej, po czym wykonano częściową pankreatektomię. W związku z pogorszeniem obrazu klinicznego zwierzę ewoluowało niekorzystnie, aż do śmierci w bezpośrednim okresie pooperacyjnym.
Badanie histopatologiczne guzków trzustki wykazało obecność endokrynnej neoplazji trzustki (ryc. 6). Badania immunohistochemiczne guzków trzustki techniką awidyna-biotyna-peroksydaza pozwoliły na rozpoznanie nowotworu wysepek trzustkowych produkujących glukagon, synaptofizynę (SY38) i chromograninę A (LK2H10).
DISCUSSION Necrolytic migratory erythema został po raz pierwszy opisany u ludzi w 1942 roku u pacjenta z rakiem komórek wysepek trzustki. Częstość jej występowania jest rzędu 1 na 30 milionów ludzi rocznie, z większą predyspozycją do jej występowania u samic.5
Częstość występowania NEM u psów nie jest znana i uważa się ją za rzadką.6 Outerbridge i wsp. (2002),7 w badaniu 36 psów z NEM zaobserwowali, że 27 (75%) było płci męskiej, 22 (61%) nie miało określonej rasy, z przewagą zwierząt w średnim wieku lub starszych.
Patogeneza NEM jest słabo poznana. Większość badaczy jest zgodna, że wysypka jest wynikiem hiperglukagonemii i hipoaminoacydemii. 6,8 Glukagon kontroluje, poprzez glukoneogenezę, metabolizm aminokwasów i w dużych stężeniach może powodować zmniejszenie stężenia aminokwasów w osoczu, zubożenie białek naskórka i martwicę skóry.6,9 Przyczyną zwyrodnienia naskórka jest prawdopodobnie głodzenie komórek lub zaburzenie równowagi odżywczej, co zostało potwierdzone faktem, że u niektórych pacjentów wykazano remisję stanu skóry po całkowitym żywieniu pozajelitowym, pomimo utrzymującej się hiperglukagonemii. 1 Równocześnie u chorych z hiperglukagonemią lub z niewydolnością wątroby może występować hipoalbuminemia, która zmniejsza naskórkową eliminację wolnych rodników i mediatorów zapalnych, prowadząc do metabolicznej martwicy naskórka, głównie w miejscach przewlekłego podparcia, czyli tam, gdzie najczęściej powstają.10
U ludzi zmiany tegumentalne ENM dominują w okolicy nieowłosionej twarzy, krocza, okolicy mentonowej, w miejscach wyniosłości kostnych i na kończynach kończyn, obejmując rumień, nadżerki, zmiany pęcherzykowo-krostkowe, z tendencją do odśrodkowego rozrostu zmian okołomieszkowych i resztkową hiperpigmentacją w centrum zmian. Często obserwowano również zapalenie kątów ust i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. 11
U psów, NEM charakteryzuje się nadżerkowymi lub owrzodzonymi, łuszczącymi się zmianami, zwykle pokrytymi grubą skorupą rogową, na powierzchniach stawowych, w miejscach wysklepienia kości oraz w połączeniach śluzówkowo-skórnych. Poduszki dłoniowo-podeszwowe są zrogowaciałe, obrzękowe, popękane i pokryte strupami. 12
U ludzi wykwity skórne mogą poprzedzać inne objawy nowotworów trzustki o kilka lat. Głównymi objawami ogólnoustrojowymi zespołu glukagonoma są: utrata masy ciała, niedokrwistość, cukrzyca lub, w przypadku jej braku, nietolerancja glukozy.13
U psów najczęściej obserwowanymi objawami ogólnoustrojowymi są: znaczne wychudzenie, zespół złego wchłaniania, anoreksja, wymioty, bóle brzucha, wielomocz i polidypsja związane z zespołem cukrzycowym.14 W ośmiu doniesieniach bibliograficznych dotyczących glukagonoma u psów cukrzycę stwierdzono w 25% przypadków.8 Zespół glukagonoma u psów i u ludzi wiąże się z nasiloną hiperglukagonemią i znaczną hipoaminoacidemią.7,8
Badanie histopatologiczne jest niezbędne do potwierdzenia ENM, a wyniki są podobne zarówno u psów, jak i u ludzi, obserwuje się hiperkeratozę parkeratotyczną, wakuolizację keratynocytów, spongiozę, a w zmianach przewlekłych hiperplazję naskórka, powierzchowne tworzenie skorupy i powierzchowne liszajowate śródmiąższowe nacieki zapalne.1
U psów leczeniem z wyboru w przypadku NEM wtórnego do glukagonoma jest całkowite chirurgiczne usunięcie nowotworu trzustki. W pracy opisano całkowitą remisję obrazu dermatologicznego i normalizację wartości laboratoryjnych u psa z NEM cztery miesiące po chirurgicznym wycięciu guza glukagonowego. 8, 15 U ludzi wyleczenie po wycięciu chirurgicznym nastąpiło tylko w 30% przypadków, ponieważ w momencie rozpoznania u 75% chorych występowały przerzuty do wątroby.11 Wskazana powinna być suplementacja diety cynkiem, aminokwasami i kwasami tłuszczowymi, prowadząca do zmniejszenia zmian dermatologicznych zarówno u psów, jak i u ludzi.
Pomimo poprawy pooperacyjnego obrazu dermatologicznego i wsparcia żywieniowego w ośmiu przypadkach NEM wtórnego do glukagonoma u psów, siedem zostało poddanych eutanazji, przy czym jeden pies przeżył cztery miesiące, co sugeruje złe rokowanie w przypadkach NEM wtórnego do guzów trzustki u psów.8
Prezentowany przypadek wykazuje liczne podobieństwa do necrolytic erythema migrans wtórnego do glukagonoma u ludzi, będąc dermatologicznym objawem ciężkiej choroby wewnętrznej, a NEM u psów może służyć jako model kliniczno-patologiczny do badań w medycynie porównawczej.q
REFERENCJE
1. Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Choroby endokrynologiczne i metaboliczne. In: Scott DW, Miller WH, Griffin CE, editors. Miller & Kirk’s Small Animal Dermatology. 6 ed. Philadelphia: W B Saunders; 2001. p. 780-885.
2. Weismann K. Choroby skóry jako markery zaburzeń wewnętrznych. Dermatozy paraneoplastyczne. Ugeskr Laeger. 2000;162:6834-9.
3. Bond R, McNeil PE, Evans H, Srebernik N. Metabolic epidermal necrosis in two dogs with different underlying diseases. Vet Rec. 1995;136:466-71.
4. Turek MM. Skórne zespoły paraneoplastyczne u psów i kotów: przegląd piśmiennictwa. Vet Dermatol. 2003;14:279-96.
5. Remes-Troche JM, Garcia-de-Acevedo B, Zuniga-Varga J, Avila-Funes A, Orozco-Topete R. Necrolytic migratory erythema: a cutaneous clue to glucagonoma syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:591-5.
6. Angarano DW. Necrosis epidérmica metabólica. W: Griffin CE, Kwochka KW, Macdonald JM. Enfermedades dermatologicas del perro y el gato. Buenos Aires: Intermédica; 1994. s. 357-61.
7. Outerbridge CA, Marks SL, Rogers QR. Plasma amino acid concentrations in 36 dogs with histologically confirmed superficial necrolytic dermatitis. Vet Dermatol. 2002;13: 177-86.
8. Langers NB, Jergens EA, Miles GK. Canine Glucagonoma. Kompendium kształcenia ustawicznego dla praktykujących lekarzy weterynarii. 2003;25:56-63.
9. Gross TL, O’Brien TD, Davies AP, Long RE. Glucagon producion pancreatic endocrine tumor in two dogs with superficial necrolytic dermatitis. J Am Vet Med Assoc. 1990;197:1619-22.
10. Marinkovich PM, Botella R, Datloff J, Sangueza OP. Necrolytic migratory erythema without glucagonoma in patients with liver disease. J Am Acad Dermatol. 1995;32:604-9.
11. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Skin signs of systemic cancers. In: Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology: common and serious diseases. 3 ed. New York: Mc Graw Hill; 1997. p.504-31.
12. Larsson CE, Salzo PS, Nahas CR, Michalany NS, Jerico MS, Ledon ALBP, Scott DW. Síndrome hepatocutânea em cães (Eritema necrolítico migratório)- relato de quatro casos em São Paulo, Brasil. Hora Vet. 1995;14:61-6.
13. Brown K, Kristopaitis T, Yong S, Chejfec G, Pickleman J. Cystic Glucagonoma a rare variant of an uncommon neuroendocrine pancreas tumor. J Gastrointest Surg. 1998; 2:533-6.
14. Byrne KP. Metabolic epidermal necrosis-hepatocuta neous syndrome. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1999; 29: 1337-55.
15. Torres SM, Caywood DD, O’Brien TD, O’Leary TP, McKeever PJ. Ustąpienie powierzchownego martwiczego zapalenia skóry po wycięciu guza trzustki wydzielającego glukagon u psa. J Am Anim Hosp Assoc. 1997;33:313-9.
Adres do korespondencji:
Marconi Rodrigues de Farias
Szpital Weterynaryjny Papieskiego Uniwersytetu Katolickiego w Paranie.
Campus of São José dos Pinhais, BR 376- km 14,
Costeira, PO Box 129
83010-500 – São José dos Pinhais – PR
Tel:(41) : 3299-4361
E-mail: [email protected]
Received on 31.10.2005.
Zatwierdzone przez Radę Doradczą i przyjęte do publikacji w dniu 31.03.2008.