Co to jest zespół Costello?

Zespół Costello jest rzadką chorobą genetyczną, w której osoby dotknięte chorobą mają charakterystyczny wygląd twarzy, kręcone włosy, luźną skórę, nieprawidłowości w pracy serca i opóźnienia poznawcze.

Zespół Costello jest również znany jako zespół twarzo-kutanoszkieletowy.

Co powoduje zespół Costello?

Zespół Costello jest RASopatią. Jest on wynikiem ojcowskiej heterozygotycznej mutacji germinalnej genu HRAS obecnego na chromosomie 11p15.5. Mutacje są ograniczone do wąskiego spektrum na reszcie p.Gly12Ser genu HRAS. HRAS normalnie kontroluje różnicowanie i funkcję komórek.

• Mutacja powoduje niekontrolowaną nadaktywność szlaku RAS kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) z powodu braku normalnej supresji przez HRAS.
• Prowadzi to do wzrostu łagodnych i złośliwych nowotworów.
• Zmienność fenotypowa może być obserwowana z powodu innych czynników modyfikujących.
• Mutacje zarodkowe są obserwowane u większości osób z zespołem Costello, podczas gdy mutacje somatyczne z utratą heterozygotyczności są związane z nowotworami złośliwymi.

Zespół Costello zazwyczaj wynika z mutacji de novo, więc nie ma historii rodzinnej tego zaburzenia. Mężczyźni i kobiety są dotknięci tą chorobą w równym stopniu.

Genetyka zespołu Costello

*Credit: Genetics 4 Medics.

Jakie są cechy kliniczne zespołu Costello?

Objawy zespołu Costello rozwijają się przez pewien okres czasu, a opóźnienie rozwoju jest powszechne. Kluczowymi cechami klinicznymi są:

• Makrocefalia (duża głowa) i makrosomia (duże ciało) przy urodzeniu
• Szorstkie rysy twarzy
• Hipoglikemia (niski poziom cukru we krwi)
• Kłopoty z karmieniem.
• Niewyjaśniona tachyarytmia (podwyższona częstość akcji serca)
• Hypotonia (niskie napięcie mięśniowe)
• Szorstki głos.

Perinatalne cechy mogą obejmować:

• Przedwczesny poród
• Nadmiar płynu owodniowego w łonie matki (prowadzący do stanów takich jak wodogłowie i polihydramnios)
• Makrosomia z karkowym
• Krótkie kości długie i nieprawidłowa postawa rąk
• Anomalie serca i nerek w badaniu prenatalnym
• Tachyarytmia płodu
• Dysplazja limfatyczna.

Hiperpigmentacja skóry z głębokimi fałdami i luźną skórą na dłoniach i stopach powinna wzbudzić kliniczne podejrzenie zespołu Costello w okresie niemowlęcym. Inne cechy, które mogą występować przez całe życie pacjenta, mogą obejmować:

• Charakterystyczne rysy twarzy:
• Makrocefalia z wysokim czołem
• Zwężenie kości skroniowej
• Duże-.kubkowate i obrócone ku tyłowi uszy z wywiniętymi płatkami usznymi
• Płaski mostek nosowy z fałdami epikantycznymi
• Kwadratowa żuchwa ze spiczastym podbródkiem
• Wyraźny język
• Pełne policzki i wargi z szerokimi ustami
• Charakterystyczne cechy rąk:
• Hipermobilne z odchyleniem łokciowym
• Palce szpotawe z wysklepieniem
• Problemy ortopedyczne:
• Krótka szyja i odwrócona krzywizna karku (kifoza szyjna)
• Nieprawidłowości kręgosłupa
• Zniekształcenie klatki piersiowej z asymetrią mostka i żeber
• Luzja stawów z pozycyjnym zniekształceniem stopy
• Napięte ścięgno Achillesa.
• Charakterystyczne zmiany skóry, włosów i paznokci (wyszczególnione poniżej)
• Krótki wzrost
• Relatywna makrocefalia
• Trudności w jedzeniu
• Niepełnosprawność rozwojowa .

Zespół Costello

Jakie są dermatologiczne manifestacje zespołu Costello?

Wady ektodermalne obejmujące skórę, włosy, paznokcie i zmiany błony śluzowej są powszechne i często wyróżniające.

Skóra

Główne manifestacje dermatologiczne zespołu Costello mogą obejmować:

• Sztucznie miękką i zbędną skórę na szyi, dłoniach i stopach
• Hiperkeratozę dłoni i podeszew, i modzele na grzbietach dłoni i stóp
• Luźna skóra z głębokimi fałdami dłoniowymi i podskórnymi
• Dystalne fałdy na opuszkach palców z pachydermatoglifiką i plamistymi dermatoglifami (odciskami palców) rozwijającymi się z wiekiem
• Pachydermatoglifikacja, widoczna klinicznie jako przesadny wzór grzbietów na dłoniach i opuszkach palców oraz histologicznie jako wyraźna hiperkeratoza naskórka, akantoza, brodawczakowatość i hipergranuloza
• Brodawczaki okołomieszkowe w obszarach okołooczodołowych, okołoustnych i okołoustnych; Mogą one być również widoczne na tułowiu, kończynach i pachach; brodawczaki występujące jako metki skórne lub guzki bezładne mogą być również brodawkami wirusowymi lub rogowaceniem, które zwykle ujawniają się po okresie niemowlęcym
• Pachydermatoglyphia, złośliwa akantoza czarna i brodawczaki skórne występujące u tego samego pacjenta mogą sugerować dysregulację transformującego czynnika wzrostu alfa lub naskórkowego czynnika wzrostu.

Paznokcie

Wady paznokci w zespole Costello objawiają się jako wolno rosnące, trójkątne i łamliwe dystroficzne paznokcie z podłużnymi prążkami.

Włosy

Zmiany we włosach w zespole Costello mogą obejmować:

• Włosy, które mogą być blond lub pigmentowane, ale inne w typie niż u innych członków rodziny
• Cienkie i kręcone włosy z ciasnymi lokami, które nadają puszysty wygląd „chmury loków”
• Grube brwi i niezwykle długie rzęsy – czasami wymagające regularnego przycinania.

Łysienie może być widoczne, ale jest to bardziej powszechna cecha w zespole sercowo-skórnym. Utrata włosów wraz ze zmianami skórnymi daje przedwcześnie postarzały wygląd u dorosłych.

Zaburzenia pigmentacji

Ogólna hiperpigmentacja skóry jest obserwowana u jednej trzeciej osób; acanthosis nigricans jest również zgłaszana u jednej trzeciej dotkniętej populacji z aksamitnymi blaszkami występującymi na szyi i obszarach zgięciowych, a czasami na tylnych płatkach uszu – mogą one być brodawkowate u starszych osób.

Błona śluzowa

Badanie jamy ustnej pod kątem przerostu dziąseł i śluzówkowo-skórnych grudek na wargach jest ważne, ponieważ są to cechy charakterystyczne dla zespołu Costello.

Wrażliwość na światło

Ponad połowa osób z zespołem Costello nie lubi ekspozycji na słońce lub jest wyjątkowo wrażliwa na światło, a trzy czwarte osób dotkniętych tym zespołem zgłasza nietolerancję ciepła.

Jak rozpoznaje się zespół Costello?

Diagnoza prenatalna jest podejrzewana na podstawie cech fenotypowych, a przedporodowe potwierdzające badanie mutacji HRAS zostało zgłoszone.

Diagnoza postnatalna jest potwierdzana poprzez identyfikację mutacji HRAS. U ponad 80% chorych występują mutacje dotyczące reszty p.Gly12Ser oraz, rzadziej, p.Gly12A. Opisano rzadkie mutacje związane z łagodnym lub ciężkim fenotypem.

Rutynowe badania mikromacierzy chromosomalnej i kariotypu mogą być niediagnostyczne.

Jaka jest diagnostyka różnicowa zespołu Costello?

Zespoły nadmiernego wzrostu, takie jak zespół Beckwitha-Wiedemanna i zespół Simpsona-Golabiego-Behmela, z makrosomią i hipoglikemią mogą być mylone z zespołem Costello w okresie noworodkowym.

Wrodzone zespoły miopatii z hipotonią mogą być również mylone z zespołem Costello.

• Zespół Cutis laxa spowodowany niedoborem elastyny powoduje powstawanie wiszących fałdów skórnych i charakterystyczny „krwisty” wygląd twarzy, jakby skóra była zbyt duża w stosunku do ciała.
• Zespoły mukopolisacharydoz (choroba metaboliczna spowodowana brakiem enzymów trawiących cukier) mogą objawiać się grubymi rysami twarzy, zmianami owłosienia, organomegalią i poważniejszymi opóźnieniami rozwojowymi.

Podobnie jak zespół Costello, inne zespoły RASopatii, takie jak zespół Noonan, zespół sercowo-skórny i zespół Noonan z zespołem luźnych włosów anagenowych, mogą również manifestować się makrosomią noworodkową, grubymi rysami twarzy, zmianami barwnikowymi skóry, nieprawidłowościami włosów, brakiem przyrostu masy ciała i opóźnieniami rozwojowymi.

• Charakterystyczne rysy twarzy, zmiany skórne, nieprawidłowości rąk, tachyarytmie i trudności w karmieniu z opóźnieniem wzrostu po urodzeniu pomagają odróżnić zespół Costello od innych zespołów makrosomii.
• Chaotyczna tachyarytmia przedsionkowa, kardiomiopatia przerostowa, brodawczakowatość i hiperkeratoza oraz pełniejsze brwi i kręcone włosy występują częściej w zespole Costello niż w zespole Noonan – zespole sercowo-fakio-skórnym.
• Zwężenie tętnicy płucnej jest częstsze w zespole Noonan.
• Uogólniona hiperpigmentacja, owrzodzenie skóry właściwej, rogowacenie okołomieszkowe, mnogie znamiona melanocytowe i malformacje naczyniowe są częstsze w zespole sercowo-płciowo-skórnym i zespole Noonan.
• Pomimo, że fenotypowe nakładanie się zespołów RASopatii jest znaczące, osoby z zespołem Costello częściej występują z brodawczakami skórnymi, rogowaceniem dłoni i pełnymi brwiami, a rzadziej z owrzodzeniem skórnym, rogowaceniem okołomieszkowym lub mnogimi znamionami melanocytowymi.

Jakie jest ryzyko wystąpienia nowotworów w zespole Costello?

Niektóre mutacje somatyczne w genie HRAS predysponują osoby z zespołem Costello do zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów, z 15% ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych w ciągu całego życia. Istnieje wysokie ryzyko rozwoju rhabdomyosarcoma (nowotwór mięśni przyczepionych do kości), neuroblastoma (nowotwór tkanki nerwowej) lub raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego w okresie dzieciństwa i dojrzewania.

Jakie jest leczenie zespołu Costello?

Nie ma leku na zespół Costello. Istnieją jednak zalecane ogólne środki wspomagające w leczeniu tego zespołu. Obejmują one:

• Podejście zespołu multidyscyplinarnego
• Edukację i wsparcie rodziców
• Żywienie enteralne za pomocą zgłębników nosowo-żołądkowych lub żołądkowych w okresie niemowlęcym
• Terapię fizyczną w przypadku powikłań mięśniowo-szkieletowych
• Fizjoterapię, terapię zajęciową, terapię mowy i języka oraz wsparcie terapii rozwojowej, w tym stosowanie technologii wspomagającej
• Interwencje w zakresie dróg oddechowych i oddychania, jeśli występują nieprawidłowości anatomiczne
• Terapia hormonem wzrostu w przypadku słabego wzrostu i kontroli metabolicznej
• Interwencje ortopedyczne zgodnie ze wskazaniami
• Chirurgia w przypadku powikłań nowotworowych
• Leczenie zmian skórnych za pomocą keratolityków (np, krem z mocznikiem) na hiperkeratozę, krioterapię lub wycięcie brodawczaków.

Nadzór i rutynowa pielęgnacja skóry powinny być podjęte w celu zapewnienia rozpoznania na czas, oceny diagnostycznej i szybkiego leczenia.

• Echokardiografia w kierunku arytmii serca
• Usonografia jamy brzusznej i miednicy
• Analiza moczu w kierunku śladów krwi
• Nadzór nad nowotworami.

Poradnictwo genetyczne powinno być oferowane wszystkim rodzinom dzieci dotkniętych tym zespołem, aby mogły one zrozumieć ryzyko wystąpienia zespołu Costello w przyszłych ciążach. Należy omówić ryzyko wystąpienia nowotworów i potrzebę nadzoru. Osoby dotknięte chorobą nie mają dzieci, ale istnieje 50% szans na posiadanie dotkniętego chorobą potomstwa, jeśli będą się rozmnażać.